近年來，隨著CRISPR基因編輯技術的發(fā)展，科學家們可以更精準地編輯基因，從而發(fā)現(xiàn)潛在的治療性突變。然而，識別并驗證這些突變通常需要耗費大量的實驗室工作和成本。那么，如果可以通過人工智能（AI）虛擬實現(xiàn)這些操作，是否能加快研究進展呢？

冷泉港實驗室（CSHL）的Peter Koo博士及其團隊，開發(fā)了一種AI驅動的虛擬實驗室工具——CREME（順式調控元件模型解釋）。這一工具讓遺傳學家們可以通過點擊按鈕，在虛擬環(huán)境中運行數(shù)千個實驗。通過CREME，科學家能夠開始識別和理解基因組中的關鍵區(qū)域。

Koo和他的同事在《自然遺傳學》雜志上發(fā)表了一篇名為《從大規(guī)模深度神經(jīng)網(wǎng)絡中解釋順式調控相互作用》的論文，詳細介紹了CREME的開發(fā)過程。論文中指出：“CREME可以在多個基因組組織層次上提供解釋，從順式調控元件到其中的精細功能序列元素，提供關于基因組調控架構的高分辨率見解?！?/p>

團隊表示，隨著預測基因表達的大規(guī)模序列深度神經(jīng)網(wǎng)絡（DNN）的興起，如何評估和解釋這些網(wǎng)絡的決策變得充滿挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有的評估方法往往通過將DNN的預測與實驗數(shù)據(jù)對比來驗證其準確性，但這些方法對其決策過程的洞察有限，尤其是在面對大規(guī)模的基因序列時。

傳統(tǒng)上，科學家們使用CRISPR干擾技術（CRISPRi）來關閉特定基因的活性，以研究基因功能。CREME借鑒了這一技術的思想，提供了一種虛擬的CRISPRi實驗工具。通過CREME，科學家可以在虛擬基因組中進行類似的基因調控干擾實驗，并預測這些操作對基因活性的影響。

Koo解釋道：“在現(xiàn)實中，CRISPRi實驗在實驗室中非常具有挑戰(zhàn)性，受限于實驗規(guī)模和變異數(shù)量。而在虛擬環(huán)境中進行這些操作，我們可以突破這些限制，進行大規(guī)模的實驗。在我們的實驗中，我們進行了數(shù)十萬次的基因干擾實驗，這是前所未有的?！?/p>

為了驗證CREME的有效性，Koo的團隊將其應用于另一個AI驅動的基因組分析工具——Enformer。他們希望了解Enformer算法如何預測基因組的行為。Koo表示：“我們有這些強大的模型，它們能夠根據(jù)DNA序列準確預測基因表達，但我們并不清楚這些模型的預測依據(jù)是什么?！?/p>

通過CREME，Koo的團隊揭示了一系列Enformer在分析基因組時所學習到的基因調控規(guī)則。未來，這些見解可能會為藥物開發(fā)帶來巨大價值。研究人員指出：“CREME為將基因組DNN的預測轉化為基因調控的機制性洞察提供了強大的工具包……應用于Enformer后，我們能夠識別出增強或抑制基因表達的順式調控元件，并解析它們復雜的相互作用?！?/p>

隨著進一步的優(yōu)化，CREME或將引領遺傳學家發(fā)現(xiàn)新的治療靶點。更為重要的是，它還可能為那些沒有實驗室資源的科學家提供突破性研究的機會。研究團隊總結道：“CREME為改進實驗設計，優(yōu)化順式調控機制的研究提供了藍圖。盡管通過DNN獲得的見解應被視為假設，但仍需通過實驗室實驗來驗證其可靠性?！?/p>

參考文獻：https://www.nature.com/articles/s41588-024-01923-3

編輯：王洪

排版：李麗