鐵死亡是一種鐵依賴(lài)性的、非凋亡性、程序性細(xì)胞死亡，因其獨(dú)特的機(jī)制在腫瘤治療和神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域引起廣泛關(guān)注。近日，中國(guó)科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱(chēng)杭州醫(yī)學(xué)所）研究員覃江江課題組、程向東教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合研發(fā)了一款小分子降解藥物，該藥物可觸發(fā)癌細(xì)胞鐵死亡。相關(guān)成果于9月4日發(fā)表在藥物化學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）上。

論文圖文摘要。杭州醫(yī)學(xué)所 供圖

覃江江課題組長(zhǎng)期致力于鐵死亡調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移與免疫逃逸的分子機(jī)制及新藥研發(fā)。2024年，該課題組與程向東團(tuán)隊(duì)和美國(guó)德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心教授王凌華團(tuán)隊(duì)合作，構(gòu)建了晚期胃腺癌的單細(xì)胞多組學(xué)圖譜，并在此基礎(chǔ)上分析發(fā)現(xiàn)，胃腺癌在進(jìn)展過(guò)程中能通過(guò)上調(diào)調(diào)控鐵死亡抵抗的關(guān)鍵酶GPX4來(lái)逃避癌細(xì)胞鐵死亡，促進(jìn)疾病進(jìn)展與轉(zhuǎn)移。據(jù)此合作團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，抑制GPX4或其它相關(guān)通路誘導(dǎo)鐵死亡可顯著緩解腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，并增強(qiáng)免疫治療療效。

GPX4是調(diào)控鐵死亡抵抗的關(guān)鍵酶且在腫瘤中高表達(dá)，是抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的有效靶點(diǎn)。覃江江課題組前期開(kāi)發(fā)了靶向GPX4的小分子抑制劑，但因GPX4的結(jié)合口袋較淺，這些小分子抑制劑均在藥代動(dòng)力學(xué)和選擇性等方面存在局限性。

與傳統(tǒng)小分子抑制劑占位驅(qū)動(dòng)不同，以事件驅(qū)動(dòng)為基礎(chǔ)的靶向蛋白質(zhì)降解 (TPD) 代表了一種新興的治療策略。目前已報(bào)道的靶向蛋白降解劑PROTAC可實(shí)現(xiàn)選擇性降解 GPX4。然而，現(xiàn)有PROTAC技術(shù)因主要集中招募CRBN或VHL E3泛素酶而面臨脫靶效應(yīng)和耐藥性等問(wèn)題。

為解決脫靶和耐藥性問(wèn)題，覃江江課題組聯(lián)合程向東團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)了基于熱休克蛋白90（HSP90）分子伴侶復(fù)合物的蛋白質(zhì)降解劑，其可通過(guò)降解內(nèi)源性GPX4觸發(fā)癌細(xì)胞鐵死亡。

據(jù)介紹，HSP90是一種分子伴侶，廣泛表達(dá)于腫瘤中，其可通過(guò)招募多種E3泛素連接酶復(fù)合物促進(jìn)蛋白質(zhì)降解，有望成為新型靶向蛋白質(zhì)降解的策略。

聯(lián)合團(tuán)隊(duì)發(fā)表的論文展示了一種通過(guò)招募腫瘤中過(guò)表達(dá)的HSP90及其復(fù)合物實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)降解的創(chuàng)新策略，為解決傳統(tǒng)PROTAC耐藥或者在VHL或CRBN內(nèi)源性低表達(dá)或者突變的細(xì)胞系提供了潛在的手段。覃江江表示，盡管降解過(guò)程中涉及的E3連接酶機(jī)制尚不完全明確，但該研究仍為基于伴侶的TPD策略提供了新的方向。

相關(guān)論文信息：

https://pubs.acs.org/doi/epdf/10.1021/acs.jmedchem.4c01518

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)