根據GEN報道，設計能夠響應特定分子信號改變其結構和功能的蛋白質，即變構調節(jié)，一直是蛋白質工程的長期目標。

在《自然》雜志上發(fā)表的一篇新論文中，題為《全新設計的變構可切換蛋白質組裝“De novo design of allosterically switchable protein assemblies”》，來自華盛頓大學的研究人員，在著名結構生物學家、大衛(wèi)·貝克爾（David Baker）博士的帶領下，工程化了可以通過變構控制在組裝和解散之間可靠且準確轉換的蛋白質。研究人員利用人工智能設計自然界中不存在的新蛋白質，創(chuàng)造了各種動態(tài)蛋白質排列，為觸發(fā)式遞送系統(tǒng)、生物傳感、細胞反饋控制電路等應用提供了路線圖。

“通過設計可以按指令組裝和解散的蛋白質，我們?yōu)槲磥砜赡苕敲雷匀唤鐝碗s性的生物技術鋪平了道路，”貝克爾說道。

歷史上，工程化具有變構調節(jié)的蛋白質依賴于耦合現有的自然蛋白質，這限制了可訪問的蛋白質功能的廣度。相比之下，全新設計的蛋白質擴展了自然進化未曾探索的特性，從而開啟了對蛋白質功能進行更可控調控的大門。

“（在全新設計中），我們生成的蛋白質與任何自然蛋白質的序列相似性有限，”該論文的主要作者之一、貝克爾實驗室的博士后學者阿爾文德·皮萊（Arvind Pillai）博士表示。“它們不是從現有蛋白質的小變異步態(tài)或拼接兩個自然蛋白質而來的。它們與過去35億年進化出的任何東西都無關。”

《自然》論文中設計的特定全新蛋白質組裝包括通過兩個單體的二聚形成的環(huán)，這些環(huán)在組裝時觸發(fā)了用于生物傳感的光輸出，還有可控解散的籠狀結構，用于釋放藥物遞送的載荷。這些蛋白質動態(tài)在體外通過尺寸排阻色譜、質量光度法和電子顯微鏡進行了實驗驗證。

皮萊指出，環(huán)狀結構表現出額外的精確特性，例如合作性，這是由自然系統(tǒng)展示的現象，如血蛋白——血紅蛋白。在合作系統(tǒng)中，一個分子的結合增強了其他分子的結合，產生快速的開關式反應，這對于精確控制非常重要，如在肺部捕獲氧氣并將氧氣釋放到組織中。

“歷史上在實驗室中，我們做了很多工作來控制結合某物的親和力，例如越來越緊密地結合。但這并不是生物系統(tǒng)唯一相關的方面，”皮萊說道?！坝袝r你希望能夠在非常狹窄的濃度范圍內結合?！?/p>

這項工作為工程化超越蛋白質組裝和解散的變構控制功能鋪平了道路，例如調節(jié)代謝功能的酶活性和能夠將能量轉化為機械工作的納米機器，類似于負責細胞運動的蛋白質——肌動蛋白和肌球蛋白。

“下一步是確定我們是否能夠與小分子形成相互作用并準確催化反應，這是整個領域更具挑戰(zhàn)性的前沿，”皮萊說道。

展望未來，研究團隊計劃在更廣泛的生物學背景下評估這些工程化的蛋白質動態(tài)。未來的工作包括將這些設計功能安裝在細胞培養(yǎng)中的細胞表面，為反饋控制在治療中的應用提供有價值的工具，例如采用性細胞療法。

參考文獻：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07813-2

編輯：王洪

排版：李麗