巨噬細(xì)胞是白細(xì)胞的一種，在保護(hù)我們免受感染和癌癥等微小威脅方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這些細(xì)胞不斷巡邏體內(nèi)組織，吞噬病原體、碎片、死亡細(xì)胞和癌細(xì)胞。為此，它們會(huì)掃描“吞噬我”信號(hào)，如IgG抗體。至關(guān)重要的是，巡邏的巨噬細(xì)胞必須忽略健康細(xì)胞，否則可能引發(fā)自身免疫反應(yīng)。

為了理解巨噬細(xì)胞如何選擇何時(shí)何物進(jìn)行吞噬，加州大學(xué)圣塔芭芭拉分校（UCSB）的研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)體外研究。他們通過(guò)編程讓這些免疫細(xì)胞對(duì)光作出反應(yīng)，從而研究巨噬細(xì)胞與癌細(xì)胞接觸后食欲的變化。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)“開胃菜”可以使巨噬細(xì)胞在下一次接觸到IgG標(biāo)記的人類癌細(xì)胞時(shí)食欲大增。正如分子、細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)系助理教授Meghan Morrissey博士所說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)給巨噬細(xì)胞開胃菜會(huì)讓它們對(duì)下一餐更加饑餓?！?/p>

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)可能為提高利用巨噬細(xì)胞對(duì)抗癌癥的免疫療法效果提供了一種新途徑。研究結(jié)果也為“訓(xùn)練免疫”提供了更復(fù)雜的解釋，這是一種最近才被科學(xué)家們認(rèn)可的先天免疫系統(tǒng)的記憶形式。

Morrissey是研究人員在《發(fā)育細(xì)胞》上發(fā)表的論文《Fc受體激活先前的巨噬細(xì)胞通過(guò)長(zhǎng)期和短期機(jī)制對(duì)IgG的敏感性增加》的資深作者。在報(bào)告中，團(tuán)隊(duì)總結(jié)道：“我們的研究表明，IgG能夠使巨噬細(xì)胞在吞噬作用方面的能力得到提升，這表明在初次劑量后的治療抗體可能變得更為有效?！?/p>

在監(jiān)測(cè)身體時(shí)，巨噬細(xì)胞通過(guò)其他免疫細(xì)胞標(biāo)記的IgG抗體來(lái)偵查細(xì)胞和碎片。這些抗體作為“吞噬我”信號(hào)，通過(guò)嵌入細(xì)胞膜中的Fc受體（FcR）被巨噬細(xì)胞檢測(cè)到。

作者提到：“影響巨噬細(xì)胞食欲的一個(gè)重要參數(shù)是其對(duì)‘吞噬我’信號(hào)的敏感性?！盕c受體是可移動(dòng)的，當(dāng)被IgG激活時(shí)會(huì)開始聚集。必須達(dá)到一定的閾值，巨噬細(xì)胞才會(huì)吞噬目標(biāo)。“抗體依賴的吞噬作用需要協(xié)調(diào)激活足夠數(shù)量的FcR，”團(tuán)隊(duì)解釋道?！氨M管觸發(fā)了吞噬作用信號(hào)通路的初始步驟，但I(xiàn)gG含量不足的目標(biāo)并不會(huì)被吞噬。”

為了更詳細(xì)地研究先前IgG暴露如何影響巨噬細(xì)胞食欲，論文的第一作者、Morrissey實(shí)驗(yàn)室的博士生Annalise Bond開發(fā)了一種不需要IgG的光遺傳學(xué)方法來(lái)聚集FcR?！盀榱司_控制整個(gè)細(xì)胞群的FcR激活的時(shí)間模式，我們?cè)O(shè)計(jì)了一種可以通過(guò)光來(lái)開啟和關(guān)閉的optoFcR，”研究人員解釋道。在UCSB教授Max Willson博士的幫助下，Bond設(shè)計(jì)了一種合成蛋白，包含F(xiàn)cR受體的一部分和隱花色素2（CRY2）融合。這種蛋白在藍(lán)光激活時(shí)聚集在一起，使Bond能夠精確控制系統(tǒng)，并隨意觸發(fā)FcR。

Bond使用光誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬涂有類癌細(xì)胞脂質(zhì)膜的硅珠，完全不需要IgG?，F(xiàn)在，研究人員可以通過(guò)“光小吃”來(lái)觀察巨噬細(xì)胞的進(jìn)食習(xí)慣如何受到影響。

研究人員用光刺激工程化巨噬細(xì)胞，然后讓細(xì)胞等待不同的時(shí)間，再展示模擬癌細(xì)胞，這次是顯示IgG“吞噬我”抗體。他們發(fā)現(xiàn)，與缺乏光激活FcR的對(duì)照細(xì)胞相比，光激活細(xì)胞在模擬的小吃后吞噬量大幅增加。“我把它形容為饑餓的河馬，”Bond說(shuō)，“因?yàn)樗鼈冋谕淌梢磺?。”通過(guò)在癌細(xì)胞上激活低于閾值水平的IgG抗體，也能使巨噬細(xì)胞對(duì)下一餐做好準(zhǔn)備。

然而，刺激過(guò)度效果會(huì)消失?！叭绻奘杉?xì)胞得到了足夠多的IgG使它們實(shí)際進(jìn)食，那么這就不是開胃菜了，”Morrissey解釋道?！斑@更像是一頓正餐。所以它們不再饑餓了。”

作者不確定巨噬細(xì)胞為何會(huì)這樣表現(xiàn)，但他們推測(cè)，當(dāng)巨噬細(xì)胞在健康組織中巡邏時(shí)，其首要任務(wù)是避免引發(fā)自身免疫反應(yīng)。因此，巨噬細(xì)胞設(shè)定了一個(gè)相當(dāng)高的激活閾值。現(xiàn)在考慮到一個(gè)開始遇到IgG抗體的巨噬細(xì)胞?！耙坏┛吹接袉?wèn)題的跡象，你的首要任務(wù)就是清除感染，即使這可能會(huì)對(duì)組織造成一定損傷，”Morrissey說(shuō)。

巨噬細(xì)胞的食欲在初次觸發(fā)后一小時(shí)左右達(dá)到頂峰，然后下降，再在四小時(shí)后持續(xù)上升?！拔覀儧Q定仔細(xì)測(cè)試巨噬細(xì)胞何時(shí)被激活，”科學(xué)家們指出?！盀榇耍覀兗せ盍薿ptoFcR，并在展示第二次刺激的IgG涂層珠子前，變化時(shí)間并測(cè)量吞噬作用。我們看到在兩個(gè)獨(dú)立的波峰中出現(xiàn)了強(qiáng)勁的激活：一個(gè)短期響應(yīng)，在FcR激活后一小時(shí)達(dá)到頂峰；另一個(gè)長(zhǎng)期響應(yīng)，在FcR激活后四小時(shí)開始，并持續(xù)至少72小時(shí)。”

Bond對(duì)這種模式背后的機(jī)制感到好奇?！耙恍r(shí)太快了，細(xì)胞無(wú)法制造新的蛋白質(zhì)，”Morrissey說(shuō)，因此一定還有其他東西在控制這一反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)研究人員阻斷蛋白質(zhì)合成時(shí)，巨噬細(xì)胞仍保留了短期激活，這表明有其他機(jī)制在控制這種響應(yīng)?！白钄嘈碌牡鞍踪|(zhì)合成并未顯著減少在刺激后一小時(shí)的激活，表明短期記憶不依賴于新蛋白質(zhì)的生成，”作者指出。然而，阻止蛋白質(zhì)合成會(huì)消除細(xì)胞的長(zhǎng)期增強(qiáng)食欲，這表明這種行為依賴于基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成的變化?！翱傮w來(lái)看，這表明巨噬細(xì)胞激活存在兩種機(jī)制——一種在短時(shí)間內(nèi)運(yùn)行，不需要新蛋白質(zhì)的合成，另一種在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)運(yùn)行，需要基因表達(dá)的變化，”科學(xué)家們寫道。

額外的研究表明，亞閾值的FcR激活觸發(fā)了受體在細(xì)胞膜周圍移動(dòng)的變化。它增加了受體的移動(dòng)性，使它們?cè)诮佑|到IgG時(shí)更容易聚集，大約一個(gè)小時(shí)內(nèi)。與此同時(shí)，細(xì)胞開始上調(diào)不同的基因并產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)，解釋了長(zhǎng)期效應(yīng)。這些研究結(jié)果表明“在被激活的巨噬細(xì)胞上，F(xiàn)cR的移動(dòng)分?jǐn)?shù)增加，可能增加了FcR信號(hào)簇的形成和啟動(dòng)吞噬作用的概率?！盡orrissey補(bǔ)充道，“這種短期機(jī)制非常有趣，因?yàn)樗且环N完全不同于之前所見的免疫記憶?！?/p>

巨噬細(xì)胞發(fā)現(xiàn)像IgG這樣的抗體是不可抗拒的；它們會(huì)吞噬幾乎任何標(biāo)記有這些抗體的東西，包括Bond在實(shí)驗(yàn)中使用的玻璃珠。因此，單克隆抗體已成為治療各種疾病的流行方法。事實(shí)上，抗體目前被廣泛應(yīng)用于多種癌癥治療中。Bond能夠提高用于治療淋巴瘤的抗體利妥昔單抗的效力。

Bond和Morrissey的研究結(jié)果表明，多次小劑量抗體治療比單次大劑量治療更有效，因?yàn)橹暗膭┝靠梢詾橄乱淮沃委熥龊脺?zhǔn)備。實(shí)際上，腫瘤學(xué)家通過(guò)反復(fù)試驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這一點(diǎn)。“有趣的是，更頻繁的小劑量利妥昔單抗治療對(duì)治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者比高劑量治療更有效，”研究團(tuán)隊(duì)指出。

還有其他可能受益于預(yù)處理的巨噬細(xì)胞療法：在將工程化巨噬細(xì)胞引入患者之前，通過(guò)暴露于IgG來(lái)使它們更好地消滅癌細(xì)胞。探討如何“設(shè)計(jì)出更饑餓的巨噬細(xì)胞以攻擊癌細(xì)胞”，作者們表示：“我們的研究揭示了巨噬細(xì)胞激活可以增強(qiáng)吞噬作用或其他抗癌信號(hào)途徑。”

長(zhǎng)期以來(lái)，生物學(xué)家和醫(yī)生認(rèn)為只有適應(yīng)性免疫系統(tǒng)具有某種形式的免

疫記憶，這是負(fù)責(zé)記住先前病原體的部分。因此，他們認(rèn)為免疫的先天部分不會(huì)記住先前的遭遇。但最近的研究表明先天免疫細(xì)胞也能夠“學(xué)習(xí)”。研究人員已經(jīng)看到訓(xùn)練的自然殺傷細(xì)胞在接觸到來(lái)自念珠菌的β-葡聚糖后表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗癌作用。歐洲科學(xué)家將這一現(xiàn)象稱為“訓(xùn)練免疫”。但關(guān)于巨噬細(xì)胞是否能夠“訓(xùn)練免疫”的問(wèn)題仍未解決。

“先天免疫系統(tǒng)能記住先前的遭遇這一現(xiàn)象仍存在一些爭(zhēng)議，”Morrissey說(shuō)，“我們認(rèn)為巨噬細(xì)胞具有訓(xùn)練免疫是可能的，這可以解釋這些觀察結(jié)果。”她的團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)一步研究巨噬細(xì)胞在“光小吃”后的更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)是否表現(xiàn)出更高的敏感性，并繼續(xù)研究這些機(jī)制如何相互作用。

參考文獻(xiàn)：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S153458072400457X

編輯：王洪

排版：李麗