卡爾美特-蓋林(BCG)疫苗是由牛分枝桿菌減毒而成的活疫苗，主要用于預(yù)防結(jié)核病及其他分枝桿菌感染。然而，最新研究表明，該疫苗也可用于幫助摧毀膀胱癌細胞。由Champalimaud基金會癌癥發(fā)展與先天免疫逃逸實驗室開發(fā)的斑馬魚“Avatar”模型，為此提供了重要的實驗依據(jù)。

這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表于《疾病模型與機制》期刊，文章題為《巨噬細胞通過TNF信號在BCG治療早期直接殺死膀胱癌細胞》。研究由Rita Fior和她的前博士生、現(xiàn)任職于厄瓜多爾美洲大學的Mayra Martínez-López領(lǐng)導。

研究人員在文中寫道：“BCG疫苗是目前最古老的癌癥免疫療法。盡管其有效性得到了驗證，但其初始作用機制仍然知之甚少。我們在這里闡明了BCG誘導腫瘤清除的最早期細胞機制。我們開發(fā)了一種快速的臨床前體內(nèi)檢測方法，使用斑馬魚異種移植模型，以單細胞分辨率實時觀察膀胱癌細胞、BCG和先天免疫之間的初始相互作用。我們發(fā)現(xiàn)BCG誘導了巨噬細胞的招募和極化，使其呈現(xiàn)促炎性表型，并在腫瘤微環(huán)境中誘導了炎癥細胞因子tnfa、il1b和il6的表達?！?/p>

斑馬魚Avatar模型的理念是將癌癥患者的腫瘤細胞注入斑馬魚胚胎，使腫瘤在胚胎內(nèi)生長，從而將其轉(zhuǎn)變?yōu)樘囟?a target="_blank" href="http://www.sdkeao.cn/tag/%e7%99%8c%e7%97%87" title="View all posts in 癌癥">癌癥患者的“Avatar”。然后，可以在這些“Avatar”上測試各種治療方案，相較于傳統(tǒng)的小鼠模型，該方法能夠在幾天內(nèi)（而非數(shù)周或數(shù)月）確定最佳治療方案。

Martínez-López回憶道：“當我在2019年作為博士生加入Rita的實驗室時，我們討論了我可以進行的幾個項目，Rita提到BCG疫苗正在用于膀胱癌患者。”Martínez-López記得她在南美洲的童年時期接種過預(yù)防結(jié)核病的BCG疫苗，后來她也在該疾病領(lǐng)域進行過研究?！暗@是我第一次聽說將結(jié)核病疫苗用作癌癥治療?！?/p>

“BCG免疫療法仍然相當依賴經(jīng)驗，”Martínez-López說道?！叭欢?，由于它對許多人有效，已成為金標準治療方法。令人驚訝的是，即使與目前開發(fā)的許多先進免疫療法相比，它也是非常有效的免疫療法?！?/p>

治療方法是將BCG疫苗直接注入膀胱。當治療有效時，早期膀胱癌（“非肌肉浸潤性”）患者的15年生存率為60%到70%。然而，在30%到50%的病例中，膀胱腫瘤對BCG治療沒有反應(yīng)。在這些情況下，整個膀胱必須被切除。

直到現(xiàn)在，BCG疫苗作為免疫調(diào)節(jié)劑清除膀胱腫瘤的具體機制仍不完全清楚。

研究團隊認為，膀胱內(nèi)的免疫細胞，特別是巨噬細胞，參與其中。他們成功地確定了BCG注射到斑馬魚Avatar后發(fā)生的變化。為此，他們使用了光片顯微鏡和共聚焦成像技術(shù)，使他們能夠以單細胞分辨率實時觀察巨噬細胞與腫瘤細胞的相互作用。

研究人員進一步表明，當斑馬魚Avatar中的巨噬細胞被耗盡時，BCG疫苗的抗腫瘤效果完全被阻斷，這表明巨噬細胞在初始抗腫瘤反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。

Rita Fior表示：“Mayra發(fā)現(xiàn)，如果你注射BCG，會顯著增加進入腫瘤的巨噬細胞數(shù)量。”

Martínez-López總結(jié)道：“我們不僅揭示了疫苗抗腫瘤作用的第一步機制，還證明了斑馬魚Avatar模型是腫瘤學藥物發(fā)現(xiàn)的強大臨床前工具?！?/p>

參考文獻：https://journals.biologists.com/dmm/article/17/8/dmm050693/361492/Macrophages-directly-kill-bladder-cancer-cells

編輯：王洪

排版：李麗