在許多領(lǐng)域，傳統(tǒng)技術(shù)正在被快速、理性、計算機驅(qū)動的技術(shù)——即人工智能（AI）——所增強。這種趨勢在單克隆抗體（mAb）發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域尤為明顯。長期以來，該領(lǐng)域受益于濕化學和分析技術(shù)的應(yīng)用，而如今，AI技術(shù)也開始為其帶來新的變革。比如，AI技術(shù)已經(jīng)能夠?qū)ふ夷軌蚺c特定目標結(jié)合的新型抗體序列。此外，AI技術(shù)有望解決許多開發(fā)階段的問題，如可制造性問題等。

傳統(tǒng)的抗體發(fā)現(xiàn)過程往往十分耗時，“問題在于，抗體的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化（如高親和力、高穩(wěn)定性、低粘度和長體內(nèi)半衰期）過程中，存在大量的試錯測試，”密歇根大學化學生物學教授彼得·M·泰西爾博士說。AI可以顯著減少實驗的需求，更快速地在發(fā)現(xiàn)階段找到高質(zhì)量的mAb候選物。通過同時優(yōu)化多種特性，AI能夠減少改進抗體性能所需的突變數(shù)量，使其更快地進入臨床測試。

目前，AI在mAb發(fā)現(xiàn)中的最大優(yōu)勢不在于全新抗體的設(shè)計，而在于“能夠在更短的時間內(nèi)快速、有效地識別出具有優(yōu)異特性組合的抗體，”泰西爾指出。

尋找新的化學空間

許多專家認為，基于AI的mAb設(shè)計將使開發(fā)者能夠利用多樣的抗體序列的結(jié)構(gòu)和特性，并提出新的化學設(shè)計空間，從而可能滿足未被滿足的醫(yī)療需求。BigHat Biosciences的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學官佩頓·格林賽德就是其中一位專家。

格林賽德表示，傳統(tǒng)的抗體工程通常是由科學家手動設(shè)計的，或者通過有偏向或隨機的序列突變（例如通過親和力成熟文庫）進行的。開發(fā)者通常只能改進或修復(fù)相對少數(shù)的抗體特性或缺陷，如親和力、純度或粘度。

然而，AI技術(shù)可以處理大量現(xiàn)有序列，同時建模多種特性，拓展到更廣泛的序列空間，甚至生成或提出滿足特定設(shè)計條件的新型序列。這些算法能夠處理比普通科學家大腦中同時容納的信息更多的數(shù)據(jù)和復(fù)雜性。

基于學習成千上萬甚至數(shù)百萬個序列的抗體特性，AI模型能夠更靈活地提出解決復(fù)雜工程問題的多樣化解決方案，甚至在從零開始設(shè)計抗體時也能取得顯著成效。

需要的技能

“機器學習引導的蛋白質(zhì)設(shè)計令人興奮，并且正在快速發(fā)展，每月都有新的功能出現(xiàn)，”格林賽德指出，“但最終，這些技術(shù)的真正考驗在于它們能否將抗體推向臨床，用于治療患者?！彪m然這可能讓傳統(tǒng)化學家和生物學家感到驚訝，但如今設(shè)計抗體序列和結(jié)構(gòu)所需的工具僅包括一臺筆記本電腦、開源軟件和一些軟件庫。AI的出現(xiàn)為抗體設(shè)計添加了一個新的維度，主要是能夠構(gòu)思并提供先前未知的抗體結(jié)構(gòu)和功能的指令，即探索未開采的化學空間。

然而，盡管AI驅(qū)動的抗體發(fā)現(xiàn)只需相對較小的硬件和軟件投資，但需要極高的技能水平來編寫和維護軟件，設(shè)計實驗，以及決定要推廣哪些分子。至少需要掌握Python編程語言，或者深度學習框架如PyTorch，并熟悉Biopython和ANARCI等工具來處理抗體序列。此外，為了克服從頭抗體設(shè)計中的數(shù)據(jù)匱乏問題，AI實施者需要借助通用抗體或結(jié)構(gòu)預(yù)測器如AlphaFold和IgFold、蛋白質(zhì)語言模型如ESM或AntiBERTy、蛋白質(zhì)設(shè)計的擴散模型如RFdiffusion，甚至是諸如Rosetta和結(jié)構(gòu)查看程序PyMol等理性設(shè)計工具。所有這些都可以在一臺配置良好的筆記本電腦上的單個GPU上運行。

然而，由于模型無法完美預(yù)測AI設(shè)計的抗體在實際中的表現(xiàn)，實驗室仍然是驗證任何計算設(shè)計的必要場所，測試抗體的穩(wěn)定性、聚集傾向、目標親和力、純度等特性。

綜合能力的融合

因此，AI驅(qū)動的mAb發(fā)現(xiàn)不僅不會消減對濕化學實驗和相關(guān)分析的依賴，反而對這些工具的速度、穩(wěn)健性和可靠性提出了更高的要求。加拿大AI生物制藥研究公司ImmunoPrecise Antibodies (IpA)在今年早些時候購買了Carterra的表面等離子共振（SPR）儀器平臺，并正式宣布這一收購作為其AI承諾的一部分。SPR是一種快速的生物物理分析方法，可以在幾秒鐘內(nèi)提供親和力數(shù)據(jù)，并且節(jié)約測試材料。

IpA的首席執(zhí)行官詹妮弗·巴斯博士指出，SPR將補充公司“高通量抗體發(fā)現(xiàn)、生產(chǎn)和篩選能力”，使公司“更接近于實現(xiàn)最快、最具成本效益的藥物發(fā)現(xiàn)工作流程。”

不僅是AI導向的抗體發(fā)現(xiàn)公司在獲取分析和濕實驗室的能力，傳統(tǒng)的抗體發(fā)現(xiàn)機構(gòu)也在獲取AI能力。因此，預(yù)計會有更多AI公司與擁有既有發(fā)現(xiàn)和開發(fā)專業(yè)知識的公司之間建立起正式的合作關(guān)系。

例如，2024年4月，BigHat Biosciences與強生旗下的Janssen Biotech達成合作，將強生的藥物發(fā)現(xiàn)、臨床開發(fā)和數(shù)據(jù)科學專業(yè)知識與BigHat的Milliner平臺——一個集成了高速濕實驗室的機器學習技術(shù)平臺——相結(jié)合，以引導多種神經(jīng)科學治療目標的高質(zhì)量抗體的設(shè)計和選擇。

Milliner將基于合成生物學的高速濕實驗室與機器學習技術(shù)整合成一個完整的抗體發(fā)現(xiàn)和工程平臺，旨在設(shè)計具有更復(fù)雜功能和改進生物物理特性的抗體。根據(jù)BigHat的說法，這種方法降低了設(shè)計治療蛋白質(zhì)的難度，加快了候選物的發(fā)現(xiàn)和驗證。

隨著傳統(tǒng)生物制藥和AI之間的合作關(guān)系增多，聯(lián)合項目不僅限于傳統(tǒng)生物制藥和AI公司，多個服務(wù)公司也將尋求合作，提供AI增強的設(shè)計和發(fā)現(xiàn)服務(wù)。

例如，2024年3月，專注于AI驅(qū)動蛋白質(zhì)設(shè)計的數(shù)字生物學公司BioGeometry與生物制藥研發(fā)服務(wù)公司三友生物制藥合作，利用各自的專長創(chuàng)建一個新一代抗體藥物發(fā)現(xiàn)平臺。根據(jù)協(xié)議，三友生物將整合其濕化學專長與BioGeometry的生成式AI抗體設(shè)計平臺GeoBiologics。

2023年底，AI抗體發(fā)現(xiàn)公司Absci與阿斯利康合作，利用AI尋找新的癌癥治療方法。該協(xié)議利用了Absci的AI驅(qū)動蛋白質(zhì)設(shè)計平臺與阿斯利康的腫瘤學專長，以加速發(fā)現(xiàn)和開發(fā)。

Absci的綜合藥物創(chuàng)造平臺結(jié)合了生成式AI和基于數(shù)百萬蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的可擴展?jié)駥嶒炇壹夹g(shù)。AI在前端（發(fā)現(xiàn)階段）被使用，并結(jié)合了更多或更少的傳統(tǒng)分析和化學檢測方法，有可能更快地將發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)引入臨床。預(yù)計整個流程大約需要六周。

這一公告發(fā)布之前，Absci公司公布了使用其“零樣本”生成式AI模型設(shè)計和驗證從頭設(shè)計抗體的研究成果。通過該模型，開發(fā)人員可以設(shè)計能夠與特定目標結(jié)合的抗體，而無需訓練數(shù)據(jù)，即已知與這些目標結(jié)合的抗體數(shù)據(jù)。換句話說，目標是唯一的要求。這使得可以生成結(jié)構(gòu)和化學上與現(xiàn)有抗體數(shù)據(jù)庫中不同的抗體，包括所有三個對目標結(jié)合至關(guān)重要的重鏈互補決定區(qū)的版本。Absci宣稱其發(fā)現(xiàn)平臺找到的命中率是標準抗體庫方法的30倍。

改進所有特性

在抗體發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，AI一直集中于尋找具有高目標親和力和新型化學空間的分子。然而，AI也有潛力改進幾乎所有抗體屬性。其中一個重要特性是開發(fā)性，即分子在合理的成本和時間內(nèi)順利通過化學、制造和控制（CMC）流程的可能性。

在2023年初發(fā)表的一篇論文中，上海的藥明生物科學家提議使用AI進行篩選，以“降低開發(fā)性差的抗體候選物進入CMC階段的風險”，并且應(yīng)“盡早…以快速和高通量的方式進行，同時消耗少量的測試材料?！笨茖W家們認為，這種方法不僅可以應(yīng)用于mAbs，還可以應(yīng)用于雙特異性抗體、多特異性抗體、抗體藥物偶聯(lián)物和其他mAb衍生物。

編輯：王洪

排版：李麗