改造血漿細(xì)胞可持久抗白血病

12月前發(fā)布在 7X24h 資訊

美國(guó)科學(xué)家首次在人源化動(dòng)物模型中表明，經(jīng)過(guò)改造的人類(lèi)血漿B細(xì)胞可用于治療疾病，特別是白血病。這一結(jié)果標(biāo)志著ePCs在治療癌癥、自身免疫疾病和蛋白質(zhì)缺乏癥方面邁出了關(guān)鍵一步。相關(guān)研究7月2日發(fā)表于《分子治療》期刊。

“我們希望這項(xiàng)概念驗(yàn)證研究有助于推動(dòng)人造血漿B細(xì)胞用于治療疾病。這些細(xì)胞可以存活超過(guò)10年，可作為許多生物藥物的長(zhǎng)期來(lái)源?！蔽餮艌D兒童研究所的通訊作者Richard James說(shuō)。

利用細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的免疫療法，如雙特異性抗體，有助于提高B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）患者的生存率。博納吐單抗是一種雙特異性抗體，于2014年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性B-ALL患者，但博納吐單抗的局限性在于需要持續(xù)大劑量靜脈輸注以維持活性。這種密集的治療方案給患者帶來(lái)了挑戰(zhàn)，既不方便，又增加了感染風(fēng)險(xiǎn)。

“雙特異性非免疫球蛋白治療需要3個(gè)療程的20天輸注?！盝ames說(shuō)，“增強(qiáng)雙特異性抗體的藥物輸送方法可以提高患者的依從性，增強(qiáng)治療效果?！?/p>

為了解決相關(guān)問(wèn)題，該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種基因編輯策略，用于產(chǎn)生大量針對(duì)B-ALL或急性髓系白血病的雙特異性ePCs。綜合研究結(jié)果表明，分泌雙特異性的ePCs可以促進(jìn)T細(xì)胞殺死人原代細(xì)胞和人白血病細(xì)胞系。

“我們遇到的一個(gè)挑戰(zhàn)是，用于殺死腫瘤細(xì)胞的雙特異性抗體也可以結(jié)合工程血漿B細(xì)胞，因?yàn)樗鼈儽磉_(dá)相同的靶蛋白?！盝ames說(shuō)，“為了克服這一挑戰(zhàn)，我們?cè)谥圃旃こ碳?xì)胞時(shí)刪除了抗體的靶蛋白CD19。令我們驚訝的是，CD19的缺失并沒(méi)有阻礙B細(xì)胞的制造?！?/p>

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，分泌抗CD19雙特異性抗體的漿細(xì)胞可以激發(fā)抗腫瘤活性。值得注意的是，在細(xì)胞遞送和腫瘤根除后一個(gè)月，血清中抗CD19雙特異性的穩(wěn)態(tài)濃度與連續(xù)輸注博納吐單抗治療的患者相當(dāng)。

基于這些結(jié)果，研究人員提出ePC策略可以在急性白血病和其他治療半衰期有限或漿細(xì)胞局部遞送可以提高治療效果的疾病患者中增加雙特異性的功能半衰期。

結(jié)果表明，雙特異性和其他生物制劑的長(zhǎng)期臨床相關(guān)水平可以通過(guò)單次給藥來(lái)實(shí)現(xiàn)。與其他雙特異性分泌細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞）產(chǎn)物相比，ePCs強(qiáng)大的雙特異性水平更為有效。研究人員表示，這些發(fā)現(xiàn)支持了ePCs作為治療急性白血病和其他癌癥的持久輸送系統(tǒng)的潛力。

“我們創(chuàng)造了經(jīng)過(guò)改造的血漿B細(xì)胞，只需注射一次，就能在整個(gè)治療期間持續(xù)產(chǎn)生雙特異性抗體?！盝ames說(shuō)，“這些細(xì)胞消除腫瘤的有效程度與臨床藥物相當(dāng)。關(guān)鍵是，經(jīng)過(guò)改造的血漿B細(xì)胞可以在體內(nèi)長(zhǎng)期生產(chǎn)有效物質(zhì)?！?/p>

不過(guò)，研究人員表示，臨床使用應(yīng)仔細(xì)評(píng)估幾種可能的毒性。而且，有必要在人化小鼠和非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中進(jìn)行進(jìn)一步研究，以充分了解ePCs的活性、壽命和組織定位?！霸诙唐趦?nèi)，我們計(jì)劃測(cè)試產(chǎn)生雙特異性抗體的工程血漿B細(xì)胞是否對(duì)其他B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病有效，包括自身免疫疾病。這些試驗(yàn)最初將在動(dòng)物模型中進(jìn)行。此外，我們正在研究工程血漿B細(xì)胞生產(chǎn)其他治療藥物，如血友病等蛋白質(zhì)缺乏性疾病所需的藥物的潛力。最后，我們正在探索工程B細(xì)胞的其他應(yīng)用，包括修改其他免疫細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)或抑制免疫系統(tǒng)?！保▉?lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào) 馮維維）