貝達喹啉被稱為抗結(jié)核藥物中的“良藥”，近年來，幾乎所有治療方案都是圍繞貝達喹啉展開。記者7月8日從南開大學獲悉，該校生命科學學院教授貢紅日、中國科學院院士饒子和與合作者經(jīng)過多年研究，首次解釋了貝達喹啉及其衍生藥物對結(jié)核分枝桿菌和人源ATP合成酶的作用機制，這對于開發(fā)新一代高選擇性的抗結(jié)核藥物具有重要指導意義。該研究成果近日在線發(fā)表在國際學術(shù)期刊《自然》上。

據(jù)介紹，結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引發(fā)的傳染性疾病。根據(jù)世衛(wèi)組織發(fā)布的《2023年全球結(jié)核病報告》，我國2022年估算新發(fā)結(jié)核病患者近75萬人，在30個結(jié)核病高負擔國家中發(fā)病數(shù)位居第，尤其是耐藥結(jié)核病，診治難度大，傳染期和治療周期長，為患者帶來很大的經(jīng)濟負擔和困擾。

貝達喹啉是一種靶向結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶的抑制劑，其中ATP被稱為細胞生命活動的能量“通貨”，通過該靶點，可以高效地抑制結(jié)核分枝桿菌的生長，被世界衛(wèi)生組織列為耐多藥結(jié)核病長程治療方案的首選藥物。

然而，研究發(fā)現(xiàn)，貝達喹啉對導致患者心臟發(fā)生心律失常的風險增加，而且對人源ATP合成酶也存在潛在的交叉抑制活性。因此，揭示結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶的工作機制和貝達喹啉的作用機理及其抑制人源ATP合成酶活性的分子機制，對于開發(fā)新型結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶抑制劑具有重要意義。

研究團隊首先獲得了均一穩(wěn)定有活性的結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶蛋白樣品，而后成功解析了貝達喹啉結(jié)合狀態(tài)下的結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。

“結(jié)構(gòu)顯示，結(jié)核分枝桿菌的能量主要來源于ATP合成酶轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)，貝達喹啉與之結(jié)合后，1個結(jié)核分枝桿菌ATP結(jié)合了7個貝達喹啉分子，這七個分子像‘楔子’一樣阻止結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶的旋轉(zhuǎn)，從而阻斷了質(zhì)子的運輸，最終阻止了ATP的合成，達到‘餓死’結(jié)核分枝桿菌的目的。”貢紅日介紹。該研究很好地解析了貝達喹啉有效性的作用機理。

結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶結(jié)合貝達喹啉的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（南開大學供圖）

為解決貝達喹啉不良反應(yīng)問題，全球醫(yī)藥界都在致力于開發(fā)貝達喹啉二代藥物。其中貝達喹啉衍生物中最具代表性的是TBAJ-587和TBAJ-876，目前候選藥物均已進入臨床實驗。

結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶結(jié)合TBAJ-587的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（南開大學供圖）

“我們通過研究發(fā)現(xiàn)，貝達喹啉和TBAJ-587均對人源ATP合成酶存在交叉反應(yīng)，這可能是貝達喹啉對人體產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因之一?！闭撐牡牡谝蛔髡?、南開大學生命科學學院博士生張玉瑩介紹，通過解析人源ATP合成酶結(jié)合貝達喹啉的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，對貝達喹啉再設(shè)計優(yōu)化提出了新的方案，從而降低與人源ATP合成酶的相互作用，進而規(guī)避臨床治療中帶來的潛在健康風險。

人源ATP合成酶結(jié)合貝達喹啉的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（南開大學供圖）

作為第一批在國內(nèi)參與貝達喹啉臨床應(yīng)用的醫(yī)生，北京胸科醫(yī)院副院長、中華醫(yī)學會結(jié)核病學分會前主任委員李亮教授欣喜地表示，貝達喹啉是近半個世紀以來全球結(jié)核病藥物研發(fā)的第一個上市的抗結(jié)核新藥，非常不容易。該研究通過分子水平的解析，提出了新的貝達喹啉改造方向，提高新藥研發(fā)效率，可尋找更多有效且不良反應(yīng)更小的藥物，同時把藥物作用發(fā)揮到極致。

中國工程院院士、廣州實驗室主任鐘南山認為，此次研究，揭示了抗耐藥結(jié)核藥物貝達喹啉以及衍生物的作用機理，不僅夯實了結(jié)核病領(lǐng)域前沿理論研究基礎(chǔ)，也為設(shè)計具有更高選擇性的抗結(jié)核藥物提供了更多的可能。

來源：科技日報