放化療是癌癥治療的重要手段，但隨著治療，腫瘤細胞會逐漸產(chǎn)生耐藥性，給治療帶來巨大挑戰(zhàn)。

中山大學附屬第七醫(yī)院（深圳）教授何裕隆、張常華團隊和中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院、英國癌癥研究院的研究人員合作，首次確認了一種DNA修復蛋白（NBS1）乳酸化修飾在腫瘤化療耐藥中的關(guān)鍵調(diào)控作用，并創(chuàng)新性地提出通過靶向抑制NBS1的乳酸化修飾或調(diào)控乳酸代謝通路，逆轉(zhuǎn)化療耐藥的全新方案。相關(guān)研究7月4日發(fā)表于《自然》。

在動物實驗中，研究團隊首次證實司替戊醇可阻斷DNA損傷修復，有效提高腫瘤放化療敏感性，顯著抑制腫瘤生長并延長小鼠生存期。目前，該團隊已啟動臨床研究，招募常規(guī)治療無效的腹膜轉(zhuǎn)移癌患者進行前瞻性Ⅱ期臨床試驗。

何裕?。ㄓ遥?、張常華（中）在做手術(shù)。受訪者供圖

“腫瘤細胞非?！苹??！睆埑ＨA告訴《中國科學報》，“臨床上，放化療、靶向藥物初期療效通常很好，但五六個療程后就開始出現(xiàn)耐藥性。此前雖然很多團隊都在進行耐藥機制研究，但一直缺少解決腫瘤耐藥問題的有效措施?！?/p>

中山大學附屬第七醫(yī)院有多個團隊長期關(guān)注腫瘤耐藥機制問題。令人頭痛的是，盡管研究人員一直緊鑼密鼓地進行基因突變、信號通路和代謝途徑等多個方向的探索，但仍不能徹底扭轉(zhuǎn)患者白細胞一天天降低、肝功能受損嚴重、神經(jīng)細胞受到傷害的局面。

2019年，一篇《自然》上的論文，吸引了張常華團隊博士后陳恒星的注意。

“當時看到美國芝加哥大學教授趙英明團隊發(fā)表的論文，首次揭示了乳酸可以作為?；揎椀墓w，調(diào)控底物蛋白功能?！标惡阈钦f，“這立即引起我的興趣——臨床上，我們和乳酸打過很多‘交道’?！?/p>

在放化療過程中，患者腫瘤組織出現(xiàn)乳酸脫氫酶和乳酸“高表達”情況是臨床已知的現(xiàn)象。學界一直認為，乳酸是一種“代謝廢物”，因此這種“高表達”并未引起研究人員太多關(guān)注。趙英明團隊的論文指出乳酸并非代謝廢物，這讓陳恒星產(chǎn)生了好奇心。

“既然乳酸是能調(diào)節(jié)生理、病理過程的代謝分子，腫瘤細胞產(chǎn)生那么多乳酸做什么？”陳恒星猜測，“乳酸可能在腫瘤存活中發(fā)揮了一定作用?！?/p>

在不久后的組會上，陳恒星匯報了閱讀文獻的心得和疑問，這讓張常華“眼前一亮”。

“過去乳酸的作用問題一直被忽視，蛋白乳酸化修飾調(diào)控功能是一個全新科研視角?！睆埑ＨA說，“我高興的是恒星不但提出一個非常有創(chuàng)新性的想法，而且在此基礎(chǔ)上做了很多資料整理和樣本分析，我們當時就判斷這應該是個可行的研究方向?！?/p>

在腫瘤放化療過程中，腫瘤細胞不斷受到藥物攻擊，導致DNA雙鏈發(fā)生斷裂。如果攻擊繼續(xù)，腫瘤細胞會因此死掉。遺憾的是，此時腫瘤細胞會緊急召集自己的“急救團隊”，迅速修復斷裂的DNA。

“乳酸相當于腫瘤細胞的‘醫(yī)生’。腫瘤細胞產(chǎn)生大量乳酸，為的是在DNA斷鏈后，能迅速‘自救’?！标惡阈钦f。

100多年前，科學家就發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞和正常細胞的蛋白、脂肪等代謝模式相似，只有糖代謝情況不同。正常細胞在無氧情況下才產(chǎn)生乳酸，比如劇烈運動后身體酸痛，但腫瘤細胞無論有氧還是無氧代謝，均會產(chǎn)生大量乳酸。腫瘤細胞這種糖酵解方式被稱為有氧糖酵解。盡管人們早就發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞傾向于通過糖酵解途徑產(chǎn)生能量，但一直未弄清為什么腫瘤細胞會以這種方式進行糖代謝。

“100年來，人們一直在討論腫瘤有氧糖酵解的作用，卻從未說清楚。這項研究回答了這個問題，即腫瘤細胞通過產(chǎn)生乳酸，使蛋白質(zhì)進行乳酸化修飾，從而迅速修復腫瘤細胞DNA斷裂的雙鏈，促進自身修復和存活?！睆埑ＨA說，“這解答了一個百年未解的謎題?！?/p>

發(fā)現(xiàn)乳酸在腫瘤細胞DNA修復中的作用機制后，研究團隊并未選擇快速發(fā)表論文，而是決定搞清楚該機制并找到一種可以轉(zhuǎn)化的藥物，讓科研成果真正造福腫瘤耐藥患者。

“聽到他們有這樣的想法我很欣慰?！睆埑ＨA說，“發(fā)現(xiàn)這個重要機制已經(jīng)可以發(fā)表一篇非常有分量的論文了，但大家一致認為應該把研究做得更深入些，發(fā)一篇既有機制，又有臨床轉(zhuǎn)化價值的文章。這才是醫(yī)者和科研工作者該做的?！?/p>

2020年，聯(lián)合團隊在各方支持下正式啟動相關(guān)研究?！叭绻麑⒒熕幬锉茸骶焓种械奈淦?，腫瘤細胞就可以看作歹徒?！跬健軅?，會立即召喚他的‘急救團隊’修復傷口?！标惡阈墙忉屨f，腫瘤細胞為存活下來，會迅速啟動修復機制，修復DNA斷鏈，使得腫瘤細胞“逃逸死亡”，從而產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象。

因此，闡明乳酸在腫瘤細胞DNA修復中的作用機制后，研究團隊靶向抑制乳酸，研發(fā)提高放化療敏感性的治療方案。

“就像警察一邊攻擊歹徒，一邊攻擊歹徒的急救團隊，讓歹徒受傷后無法自救，從而迅速制服歹徒?！标惡阈钦f，這就好比軍事戰(zhàn)術(shù)中常用的“圍城打援”，在圍攻腫瘤細胞的同時，打掉前來“增援”的乳酸，最終消滅腫瘤細胞。

后續(xù)研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶抑制劑司替戊醇確實可以抑制腫瘤細胞乳酸的產(chǎn)生和乳酸化過程，從而破壞細胞DNA修復機制，使腫瘤細胞重新對放化療藥物敏感。

在動物實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)在對照組腫瘤小鼠存活30多天的情況下，該藥和順鉑聯(lián)合用藥后，實驗小鼠經(jīng)過70天（該實驗只觀察了70天）后依然活躍。

“我們發(fā)現(xiàn)司替戊醇可以作為放化療增敏劑和其他藥物配合使用，使原本產(chǎn)生耐藥性的腫瘤細胞變得敏感?！睆埑ＨA說，“它的意義還在于，原來的放化療在藥物不敏感后要不斷加大劑量，導致毒副作用不斷增大。司替戊醇增敏后，不用增加放化療劑量也能有良好的療效，降低了放化療對人體正常細胞的傷害?！?/p>

此外，該研究還拓寬了進行DNA損傷修復研究的思路。此前科學家已充分認識到正常人體細胞DNA損傷的危害，卻沒有理想的解決辦法，而該機制加深了人們對正常細胞DNA損傷修復問題的了解。

更關(guān)鍵的是，司替戊醇作為治療兒童癲癇的藥物，已經(jīng)在臨床上使用了多年。

“這屬于‘老藥新用’，司替戊醇在世界多個國家和地區(qū)上市，安全性已經(jīng)明確，我們可以直接從劑量、適應證和有效性的臨床試驗開始?！睆埑ＨA說，“因為是和其他藥物聯(lián)合使用，現(xiàn)在需要確定藥物的劑量參考范圍和安全范圍，Ⅱ期臨床研究成功后就可以開展多中心隨機對照有效性研究?！?/p>

很多腫瘤患者經(jīng)過艱難的放化療后依然未能幸免，這讓像張常華一樣有豐富臨床經(jīng)驗的科學家非常痛心。

“從藥物研發(fā)角度說，一生能做出一種藥進入臨床就非常令人振奮了?！睆埑ＨA說，“如果司替戊醇最終能實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，切實幫助患者，對醫(yī)務(wù)工作者來講簡直就像撿到了寶?！?/p>

團隊成員蔡楠認為，雖然這是針對胃癌進行的研究，但分子機制適用于所有癌癥?！斑@項研究從臨床中發(fā)現(xiàn)問題，通過基礎(chǔ)研究闡述了腫瘤耐藥的分子機制，靶向蛋白乳酸化篩出化療增敏藥物，研究非常完整。篩選出的老藥更容易進入臨床轉(zhuǎn)化階段，使患者更早受益?！?/p>