近日，中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院健康與醫(yī)學(xué)技術(shù)研究所蔣焱熠團隊與美國南加州大學(xué)De-Chen Lin團隊合作發(fā)現(xiàn)，鱗狀細胞癌（鱗癌）中的主轉(zhuǎn)錄因子腫瘤蛋白P63（TP63）通過抑制IFNγ-STAT1信號通路，促進腫瘤的免疫逃逸。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)模型中，下調(diào)TP63表達，增強了PD-1抗體的抗腫瘤免疫療效。相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）上。

鱗癌是常見的侵襲性惡性腫瘤，但目前臨床治療缺少有效的靶向治療方法。近年來，免疫療法特別是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點阻斷（ICB）療法已在鱗癌患者中取得了療效。然而，僅有少數(shù)鱗癌患者從中受益。特別是表現(xiàn)為“免疫冷”表型的患者對ICB療法不響應(yīng)或復(fù)發(fā)。因此，研究鱗癌的免疫逃逸機制，將有助于開發(fā)免疫療效響應(yīng)性分子標志物和潛在的免疫治療增效策略。

該研究通過分析鱗癌患者樣本、癌細胞系及TP63敲降后的轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)，觀察到TP63的表達對干擾素-γ/α等免疫信號通路產(chǎn)生了抑制作用。進而，研究利用小鼠模型、單細胞RNA測序及體外共培養(yǎng)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，降低TP63的表達能夠增加CD8⁺T細胞的腫瘤浸潤，并強化這些細胞的腫瘤殺傷能力。同時，臨床研究數(shù)據(jù)顯示，TP63的表達水平與CD8⁺ T細胞的浸潤和活化程度呈負相關(guān)。

進一步，該研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)TP63可以提升PD-1抗體在抗腫瘤免疫治療中的效果。研究綜合運用單細胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、表觀遺傳學(xué)和生物化學(xué)方法，揭示了TP63與STAT1之間存在相互抑制的調(diào)控機制。這一機制通過共同調(diào)節(jié)各自的啟動子和增強子以在轉(zhuǎn)錄水平上實現(xiàn)相互抑制，二者的相對表達量作為IFNγ信號通路的“開關(guān)”，調(diào)控下游干擾素刺激基因的表達，進而影響CD8⁺ T細胞的活性和鱗癌腫瘤的免疫響應(yīng)。

上述成果揭示了TP63在促進鱗癌細胞逃避免疫監(jiān)視中的作用，并提出了潛在的免疫治療增效策略。

研究工作得到國家自然科學(xué)基金、分子腫瘤學(xué)國家重點實驗室開放課題、安徽省自然科學(xué)基金和合肥研究院院長基金等的支持。

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TP63抑制鱗癌免疫應(yīng)答的模式圖

來源： 合肥物質(zhì)科學(xué)研究院