許多接受急性髓細胞白血?。ˋML）治療的患者最終會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，因為癌癥會隨著時間的推移而進化，以逃避治療。為了開發(fā)更有效的癌癥治療方法，來自達納·法伯癌癥研究所等機構(gòu)的科學(xué)家采用了一種不同的方法，尋找潛在的治療靶點。他們的研究細節(jié)發(fā)表在一篇題為《可靶向的非規(guī)范PI3K??信號與白血病依賴性》的新《自然》論文中。

與其將基因突變作為治療靶點，該研究的第一作者，MD，PhD的駱慶宇采用了基因組范圍的CRISPR干擾來尋找AML細胞生長所依賴的基因。駱慶宇是達納·法伯成人白血病項目的臨床科學(xué)家Andrew Lane，MD，PhD實驗室的研究員，也是該研究的首席調(diào)查員。

駱慶宇的分析確定了一種依賴于一個名為PI3KR5的基因的白血病細胞亞群來生存。這個基因產(chǎn)生PI3K??復(fù)合物的一個重要部分，這在AML中尚未被研究過。它是一個有吸引力的靶點，部分原因是一種實驗性免疫療法eganelisib抑制了PI3K??復(fù)合物。駱慶宇、Lane及其同事發(fā)現(xiàn)了一種完全不同的藥物可能使用的阻止白血病細胞生長的作用機制。

為了測試他們的假設(shè)，研究人員使用eganelisib治療了患有患者來源的白血病移植物的動物模型。根據(jù)論文，預(yù)測高度依賴PI3K??的異種移植物在治療后縮小。同樣，接受eganelisib治療的動物模型存活時間更長。

他們還查看了癌癥基因組圖譜中的AML數(shù)據(jù)，并發(fā)現(xiàn)對eganelisib敏感的癌癥預(yù)測患者對其他類型的AML療法反應(yīng)不佳。這表明，通過PI3KR5表達水平高的患者可能會受益于像eganelisib這樣的替代療法。

進一步，駱慶宇將動物模型用由eganelisib和阿糖胞苷組成的聯(lián)合療法治療。與僅接受阿糖胞苷治療的動物模型相比，無論白血病對PI3K??的敏感性如何，接受聯(lián)合療法治療的模型存活時間更長。

這些觀察結(jié)果表明，這兩種藥物可能具有協(xié)同作用。進一步的測試顯示，抑制PI3K??可以抑制白血病細胞的能量途徑。駱慶宇還發(fā)現(xiàn)，在阿糖胞苷治療后存活的白血病細胞傾向于在治療前更加依賴PI3K??。這表明，存活的白血病細胞——導(dǎo)致AML復(fù)發(fā)的原因——可能對聯(lián)合療法產(chǎn)生脆弱性。

該團隊目前正在設(shè)計臨床試驗，以測試eganelisib單獨和與阿糖胞苷聯(lián)合使用對人類患者的影響。“鑒于我們觀察到的情況，我們可以迅速將這些藥物應(yīng)用到AML患者身上，這些藥物似乎安全耐受，”Lane說道?！拔覀冇媱澰谖磥硪荒陜?nèi)開始臨床試驗?！?/p>

參考文獻：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07410-3#author-information

編輯：王洪

排版：李麗