假尿苷修飾是細(xì)胞中最常見的RNA修飾形式，常被稱為第五堿基，在mRNA疫苗生產(chǎn)中得到了廣泛應(yīng)用，其異常水平與多種人類疾病，包括線粒體肌病、乳酸酸中毒和環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性貧血綜合癥（MLASA），有著密切的關(guān)系。盡管如此，假尿苷修飾對(duì)紅細(xì)胞發(fā)育、分化的具體影響尚未明確，且MLASA也缺乏有效的治療手段。

4月18日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）主任醫(yī)師施均、研究員袁衛(wèi)平、副研究員初雅婧合作團(tuán)隊(duì)在Blood在線發(fā)表研究，首次揭示了tRNA假尿苷修飾調(diào)控線粒體氧化磷酸化-mTOR通路影響紅細(xì)胞生成的重要基礎(chǔ)理論，并在臨床驗(yàn)證了mTOR通路抑制劑改善MLASA紅細(xì)胞生成、糾正貧血的新策略。

該研究立題源于一例臨床收治伴MLASA的患者。該患者經(jīng)遺傳性血液病相關(guān)基因測(cè)序后，被發(fā)現(xiàn)攜帶一種未報(bào)道過的假尿苷合成酶PUS1基因純合突變。通過構(gòu)建攜帶該突變的MLASA患者源性誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）、CRISPR-Cas9原位修復(fù)株，以及建立相應(yīng)的Pus1突變小鼠模型，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)揭示了MLASA-iPSCs和MLASA小鼠紅系造血分化異常的關(guān)鍵機(jī)制是線粒體功能障礙和蛋白質(zhì)合成受損。突變體PUS1導(dǎo)致線粒體部分tRNA假尿苷修飾喪失、豐度下降，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化復(fù)合物Complex III亞基翻譯下降。補(bǔ)充與呼吸鏈或血紅素合成相關(guān)的線粒體補(bǔ)充劑不能很好地促進(jìn)紅細(xì)胞分化。進(jìn)一步通過聯(lián)合RNA測(cè)序、翻譯組測(cè)序和蛋白質(zhì)組分析發(fā)現(xiàn)，mTOR信號(hào)通路存在大量異?；罨?。通過mTOR抑制劑雷帕霉素可以促進(jìn)MLASA-iPSCs的紅系分化，并在MLASA小鼠模型中觀察到有治療效果。

更重要的是，臨床使用雷帕霉素治療顯著改善了MLASA患者的貧血表型?；颊哂盟幰粋€(gè)月后血紅蛋白水平顯著提升并擺脫了輸血依賴，持續(xù)用藥一年療效仍得以維持。該研究成功實(shí)現(xiàn)了從“臨床治療需求-基礎(chǔ)研究理論-藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)-臨床治療驗(yàn)證”的完整研究閉環(huán)。這一發(fā)現(xiàn)不僅為理解線粒體tRNA假尿苷修飾在調(diào)控紅細(xì)胞生成中的關(guān)鍵作用提供了新的見解，也為面臨異常蛋白質(zhì)翻譯導(dǎo)致的貧血患者提供了新的治療策略。

該研究負(fù)責(zé)人施均表示：“此工作不僅揭示了線粒體中假尿苷修飾在紅細(xì)胞生成過程中的新角色，而且為治療MLASA和其他可能與線粒體功能障礙相關(guān)的貧血癥提供了新的治療途徑。期待未來能夠?qū)⑦@些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為更為廣泛的臨床貧血治療實(shí)踐，為患者帶來福音?！?/p>

該項(xiàng)目獲得中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金和細(xì)胞生態(tài)海河實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)新基金的支持。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1182/blood.2023022004

來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)