惡性腫瘤是當今威脅人類健康的“頭號殺手”，發(fā)病率和死亡率居高不下且呈逐年遞增趨勢。化療等傳統(tǒng)的癌癥治療手段，是通過無差別殺死所有細胞來進行治療的。這種“殺敵一千，自損八百”的方式導致癌癥患者在接受治療后，其體內的正常細胞和組織遭到破壞，患者因此而承受了很多治療痛苦。

隨著生命科學的發(fā)展，癌癥的治療手段變得越來越精準，大量進入臨床的新療法，使能夠實現(xiàn)精準化治療，甚至個體化治療的惡性腫瘤范圍越來越大。這些新療法中有一位佼佼者，它堪稱是可以救人一命的神奇“分子導彈”，那就是抗體藥物偶聯(lián)物（Antibody-drug Conjugates，簡稱ADC）。

“超級特攻隊”精準打擊腫瘤

ADC藥物并不是特指某個具體藥物，而是一類藥物的統(tǒng)稱。這類藥物一般由抗體、毒素和連接子組成“超級特攻隊”，能夠對癌細胞實施精準打擊。與化療這種對細胞無差別攻擊的“普通士兵”相比，ADC藥物就好像腫瘤治療領域的“超級英雄”。

ADC藥物設計思路就是精確打擊癌細胞，同時盡可能不損傷正常細胞。為此，它完全仿照導彈的結構，構成一種“分子導彈”——其戰(zhàn)斗部由細胞毒藥物構成、特異性抗體構成制導系統(tǒng)，再通過連接子形成連接推進機構。

作為ADC藥物的“制導系統(tǒng)”，特異性抗體的職責就是精準定位癌細胞。特異性抗體是一種能夠識別并結合特定分子的蛋白質，像魚雷一樣通過識別癌細胞表面的特異性標志物錨定攻擊目標，將藥物分子引導到癌細胞內，從而實現(xiàn)精準殺傷。

細胞毒藥物是一類能夠殺死細胞的化合物，好比炸藥，能夠對癌細胞發(fā)起致命攻擊。當這種“炸藥”有了特異性抗體的“導航”，就能在到達癌細胞內部后再行釋放，從而提高攻擊癌細胞的精準度，降低對正常細胞的損傷。

至于何時釋放藥物，由連接子負責控制。它是一種化學鍵，可將抗體和細胞毒藥物牢固地連接在一起，同時又能在特定條件下斷裂。這樣就能保證用來攻擊癌細胞的“炸藥”在血液循環(huán)中不會脫落，避免藥物還沒到達預定攻擊部位就被釋放出來。當一枚“分子導彈”到達癌細胞內后，連接子就會被有效切斷或者水解，使“炸藥”及時釋放，對癌細胞發(fā)起致命一擊。

簡單來講，ADC藥物一旦識別到表達特定標志抗原的癌細胞位置，便會鎖定目標進入其內，通過切斷連接子釋放細胞毒藥物，直接命中癌細胞，而體內正常細胞則可安然無恙。

此外，有些ADC藥物還具有“旁觀者效應”，它們可以識別出特征不那么明顯的癌細胞，將這些隱藏在正常細胞中的“壞人”一舉滅殺。

腫瘤“東風快遞”技術不斷精進

性能如此卓越的腫瘤“精準制導武器”，研發(fā)之路并不平坦。

早在上世紀初，1908年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主、德國科學家保羅·埃爾利希就提出了ADC的概念。但受限于當時的技術水平，ADC藥物的研究直到上世紀50年代才初有起色。本世紀初，第一款被批準用于治療急性髓性白血病的ADC藥物誕生，卻因其致死性肝毒性于2010年退市。

得益于單克隆抗體技術、連接子等技術的發(fā)展，ADC藥物曾經(jīng)面臨的技術困境獲得突破。科學家不斷研制出各種特異性抗體，為ADC藥物提供“精確制導”。它們可以精準識別各種類型的癌細胞，并在抵達目標后釋放毒素，讓癌細胞瞬間斃命。例如，CD33靶向ADC藥物、CD30靶向ADC藥物、HER2靶向ADC藥物，分別可用于治療復發(fā)和難治性急性骨髓性白血病、霍奇金淋巴瘤和間變性大細胞淋巴瘤、轉移性乳腺癌等。

在乳腺癌治療領域，ADC藥物可謂是使命必達的“東風快遞”。能夠精準鎖定散落在正常組織間的乳腺癌細胞，在不傷及正常乳腺組織的同時將癌細胞挨個“炸”得粉碎。

作為乳腺癌領域首個取得陽性結果的ADC藥物，T-DM1為HER2陽性晚期乳腺癌患者的治療帶來了新希望。在十多年的應用歷史中，它不僅表現(xiàn)出了良好的安全性，還降低了早期乳腺癌患者50%的復發(fā)或死亡風險。晚期乳腺癌患者使用該藥，也可降低35%的疾病進展或死亡風險。

如今，HER2靶向的第三代ADC藥物DS-8201（德曲妥珠單抗）已在非小細胞肺癌、乳腺癌、胃癌、結直腸癌等多種常見實體腫瘤中取得了卓越“戰(zhàn)績”。全球首個且唯一獲批的靶向Trop-2（人滋養(yǎng)細胞表面糖蛋白抗原2）的ADC藥物“戈沙妥珠單抗”的問世，不僅成功解決了晚期三陰性乳腺癌用藥難的治療困境，還正在更多乳腺癌亞型甚至其他實體腫瘤的治療中取得優(yōu)異療效。

多達近300個ADC藥物帶來生命希望

目前，全球處于不同開發(fā)階段的ADC藥物多達近300個。未來，ADC藥物有望成為癌癥治療領域的“救世之藥”。

與傳統(tǒng)的化療藥物相比，ADC藥物只針對癌細胞，幾乎不影響正常細胞，副作用和毒性大大減小，而且一個ADC“超級特攻隊”可攜帶多個毒素分子，對癌細胞的殺傷力不斷提高。值得一提的是，釋放后的毒素分子可擴散到癌細胞周圍的組織中，對周圍癌細胞也能產生高效殺傷力。根據(jù)不同類型的癌癥和標志物，ADC藥物可以設計不同的抗體、連接子和毒素組合，實現(xiàn)個性化治療。

雖然這種精準打擊癌細胞的新方法為醫(yī)學領域注入了新的活力和希望，但其本身還有一些問題需要克服。例如，“分子導彈”的效果一定程度取決于炸藥威力與載彈量（DAR）。DAR低，則意味著彈藥量少，殺傷力??；但如果攜帶的彈藥過多，則容易被人體的免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，“導彈”還未抵達戰(zhàn)場，就被人體免疫系統(tǒng)攔截了。因此，如何在提高DAR數(shù)值的同時，做到載藥穩(wěn)定不易脫落，讓藥物更有殺傷力，是科學家不斷努力的方向。

不過，可以預見的是，在科學家和臨床醫(yī)生的共同努力下，會有越來越多強力、有效、精準、低毒的“分子導彈”問世，將腫瘤細胞一個個精準擊破，給癌癥治療帶來更多曙光，為患者帶來生命的希望。

（作者分別為復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科副主任醫(yī)師、主治醫(yī)師）

來源：文匯報