3個(gè)月之后，人類將迎百年抗?fàn)幇⒋暮Ｄ罴みM(jìn)嘗試
自 1906 年被人類發(fā)現(xiàn)并命名以來，在接下來漫長的 114 年中，阿爾茨海默病仿佛是人類取得巨大發(fā)展的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的一個(gè)“絕對死角”——目前為止，我們幾乎沒有取得任何進(jìn)展，還沒有人確切知道阿爾茨海默氏癥的病因。
由于阿爾茨海默病病因不清，自 2000 年以來，僅美國聯(lián)邦政府對其投入的總經(jīng)費(fèi)已達(dá) 111 億美金，涉及 989 個(gè)機(jī)構(gòu)的 34649 個(gè)項(xiàng)目。更有全球藥企巨頭數(shù)十億美元投入，十多年努力的多個(gè)藥物，均在 III 期臨床慘遭失敗。
那么，換種思路呢？我們干脆不基于阿茨海默成因開發(fā)藥物，而是從基因入手。這正是 2019 年人類抗?fàn)幇⒋暮Ｄ凶钪档玫年P(guān)注的一次試驗(yàn)——2019 年 6 月，我們將迎來全球首個(gè)阿茨海默基因療法臨床試驗(yàn)。
關(guān)鍵且神秘的“遺忘基因”
該基因療法由紐約市的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)，臨床試驗(yàn)將由康奈爾醫(yī)學(xué)院的 Ronald Crystal 領(lǐng)導(dǎo)，針對的是被稱為“遺忘基因”的 APOE。
圖丨 Ronald Crystal（來源：康奈爾大學(xué)）
20 世紀(jì) 90 年代，杜克大學(xué)（Duke University）的研究人員開始尋找附著在淀粉樣斑塊上的蛋白質(zhì)。也就是在那個(gè)時(shí)候，他們發(fā)現(xiàn)了 APOE。它有三種常見的類型，分別是 ApoE2、ApoE3 和 ApoE4。在后續(xù)的研究中，通過對 121 名阿爾茨海默氏癥患者進(jìn)行基因測序，研究人員確定了一個(gè)基因類型——ApoE4，這種類型在阿茨海默患者中極為常見。
每個(gè)人遺傳的 APOE 基因有所不同，攜帶 ApoE2 基因的阿爾茨海默氏癥患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)比較低，攜帶 ApoE3 基因的患病風(fēng)險(xiǎn)處于平均水平，而攜帶 APOE4 基因則會(huì)顯著增加阿爾茨海默氏癥患病幾率。有一些幸運(yùn)的人，其患阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險(xiǎn)可能低至平均患病風(fēng)險(xiǎn)的二分之一，有些人患病風(fēng)險(xiǎn)則可以高達(dá)平均患病風(fēng)險(xiǎn)的 12 倍。
不過，如果人們攜帶的是該基因的低風(fēng)險(xiǎn)版本（一個(gè) ApoE2 一個(gè) ApoE4）的話，他們的患病風(fēng)險(xiǎn)幾乎與普通人無異，這意味著該基因的保護(hù)性版本與風(fēng)險(xiǎn)性版本達(dá)到了制衡。
目前，大部分醫(yī)生們都避免對人進(jìn)行 APOE 基因檢測，因?yàn)槿绻麢z查結(jié)果很糟糕，可能會(huì)令人沮喪，而我們對此無能為力，暫時(shí)還沒有能夠治愈的方法，你也不能改變你的 APOE 基因。
基于以上情況，團(tuán)隊(duì)提出了挑戰(zhàn)阿茨海默的新策略，也將有望成為基因療法的新轉(zhuǎn)折——現(xiàn)在大多數(shù)基因療法依靠病毒載體將目標(biāo) DNA 送入人體細(xì)胞，旨在通過替換單個(gè)“故障”基因來治療血友病等罕見疾病。而這一次的療法將不僅局限于單個(gè)基因：研究人員將向擁有 APOE4 型基因的人大腦中，通過病毒載體注入 APOE2 基因，如果這種療法可以減緩已經(jīng)患有阿爾茨海默氏癥的人的“大腦退化”，那么最終很有希望由它推演出一種預(yù)防阿爾茨海默氏癥的方法。
需要強(qiáng)調(diào)的是，研究人員對該基因的功能尚未具有完全明晰的認(rèn)識(shí)。
該基因在膽固醇及脂肪運(yùn)輸方面具有一定作用，但作為風(fēng)險(xiǎn)因素，它的很多功能仍然成疑。根據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)，大約 65% 的阿爾茨海默病患者至少具有一個(gè)這樣的危險(xiǎn)基因拷貝。而對于生來攜帶兩份高風(fēng)險(xiǎn)拷貝的人來說，如果他們活得足夠久，那么患上阿茨海默幾乎是必然的。
也正因如此，研究心臟病基因療法的 Musunuru 如此評價(jià)這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)：它代表了一種新的基因療法，其目的不是治愈疾病，而是“降低健康人未來患病的風(fēng)險(xiǎn)”。
“人們迫切需要任何可以治療的方案”，他說。
理論說的通，但臨床結(jié)果卻不一定
阿爾茨海默氏癥已經(jīng)成為了一個(gè)價(jià)值數(shù)十億美元的輪盤賭，制藥公司和病人在這個(gè)輪盤中不斷賠錢：今年 1 月，羅氏取消了針對一種抗體的兩項(xiàng)大型研究，該抗體旨在清除一種名為β淀粉樣蛋白的特征斑塊，阿爾茨海默氏癥中的淀粉樣蛋白假說理論認(rèn)為，神經(jīng)元周圍的斑塊是阿爾茨海默氏癥的根本原因。而羅氏這一決策，無疑是對該理論可靠性的一次重?fù)簟?/p>
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圖丨 80 歲患阿茨海默的基因類型風(fēng)險(xiǎn)（來源：麻省理工科技評論）
在藥物開發(fā)幾乎前路渺茫的情況下，基因療法能不能突破阿茨海默治療的重重迷霧呢？
實(shí)驗(yàn)領(lǐng)導(dǎo)人 Crystal 表示，他的計(jì)劃避開了有關(guān)阿爾茨海默氏癥病因盲區(qū)的障礙。
“業(yè)內(nèi)一些人堅(jiān)信是淀粉樣蛋白是‘始作俑者’，”Crystal 說；而其他人則認(rèn)為是另一種蛋白質(zhì)——tau（在瀕死神經(jīng)元中可見其纏結(jié)）。“也許這個(gè)問題的答案相當(dāng)復(fù)雜”，他說，“而我們的選擇是忽略一切，從基因的視角來進(jìn)行思考?！?/p>
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圖丨此次人體試驗(yàn)的細(xì)節(jié)（來源：clinicaltrials.gov）
威爾·康乃爾醫(yī)療中心目前正在尋找擁有兩個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)基因拷貝的患者，這些人已經(jīng)出現(xiàn)了記憶缺失，甚至已被確診為阿爾茲海默癥。Crystal 說，大約一個(gè)月后，數(shù)十億攜帶 ApoE2 的病毒將會(huì)輸注到第一批志愿者的脊髓中。
根據(jù)研究人員之前在猴子身上進(jìn)行的試驗(yàn)，Crystal 預(yù)計(jì)這些病毒會(huì)對該保護(hù)性基因進(jìn)行傳輸，使其遍及病人大腦的所有細(xì)胞。其研究中心發(fā)現(xiàn)，在接受同樣方法治療的小鼠大腦中，淀粉樣蛋白的積累更少。
Crystal 說，這一治療策略并不需要對疾病真正病因進(jìn)行全面了解。他說：“阿爾茨海默病之所以吸引我們，正是因?yàn)槠浠蛄餍胁W(xué)特征非常明顯。所以我們要把大腦浸泡在 ApoE2 中嗎？既然我們已經(jīng)具備了做這件事的基礎(chǔ)設(shè)施，那為什么不呢？它解決的是疾病機(jī)制的問題?！?/p>
“理論上說得通，”Crystal 補(bǔ)充道，“至于是否能在人類身上起作用，那是另一回事了?！?/strong>
基因療法能否讓人類絕處逢生？
目前，團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的還是初步研究。Crystal 說，他的團(tuán)隊(duì)需要確定添加的基因能否在可檢測水平上發(fā)揮作用。醫(yī)生們將從病人身上抽取脊髓液，看其中是否含有預(yù)期的蛋白混合物（原本的 ApoE4 蛋白，以及混合進(jìn)去的 ApoE2 蛋白）。
當(dāng)人們忘記自己姓名或車鑰匙放在哪的時(shí)候，大腦的改變已經(jīng)持續(xù)了數(shù)十年。這意味著，參加實(shí)驗(yàn)的病人不能抱有太大期望，對于他們來說，可能為時(shí)已晚。
（來源：Alzheimer’s Drug Discovery Foundation）
即便如此，阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會(huì)（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation）還是給予了 Crystal 300 萬美元的經(jīng)費(fèi)支持，為目前之最?！拔覀冞€不知道會(huì)發(fā)生些什么，”基金會(huì)助理主任 Nick McKeehan 說，“但這會(huì)是一塊敲門磚。也許我們需要及早對病人進(jìn)行治療，而該研究為這種治療打開了大門?！?/p>
最終，研究人員希望，攜帶這些危險(xiǎn)基因的中年人可以進(jìn)行一次基因調(diào)整。這樣的話，即使大腦變化發(fā)生的速度只是稍有下降，隨著時(shí)間的推移，最終的結(jié)果也會(huì)有所不同。
長久以來，阿爾茨海默癥一直都折磨著全人類的身心。這種多發(fā)于 65 歲以上老年人的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，隨著年齡增大風(fēng)險(xiǎn)大幅增加，85 歲以上的人群中患病風(fēng)險(xiǎn)約為 50%。而且一般來說，確診后的平均存活時(shí)間僅為 3-9 年。因此，阿爾茨海默病也被稱為上帝對人類最惡毒的詛咒。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018 年全球癡呆患者約有 5 千萬人，到 2050 年，這一數(shù)字將增至 1.52 億。然而不幸的是，我們暫時(shí)還沒有找到治愈的方法，只能通過藥物緩解病癥。
“阿爾茲海默癥是世界上最讓人恐懼的疾病，失去理智多可怕呀。相比之下，人們寧可得癌癥或者心臟病，”基因咨詢師 Susan Hahn 說。她認(rèn)為沒有合理的理由，人們沒必要進(jìn)行 APOE 基因檢測?！叭藗円獙λ牭降淖龊眯睦頊?zhǔn)備，因?yàn)檫@會(huì)伴隨你終生。人不能根本性地改變基因——或許這種情況能通過這個(gè)研究稍作變化吧?！?/p>
來源：麻省理工中文科技
