中南大學(xué)湘雅醫(yī)院胃腸外科/湖南省胃腸腫瘤診斷治療精準(zhǔn)實驗室教授陳子華科研團隊對胃癌樣本的單細(xì)胞RNA聯(lián)合單細(xì)胞TCR測序數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，在單細(xì)胞分辨率下定義胃癌瘤內(nèi)異質(zhì)性并探索相關(guān)的腫瘤惡性特征，發(fā)現(xiàn)單細(xì)胞測序有望揭示胃癌異質(zhì)性。

近日，該成果發(fā)表在Clinical and Translational Medicine上，湘雅醫(yī)院胃腸外科教授劉合利為共同通訊作者，副教授葛杰為論文第一作者，湘雅醫(yī)院為第一單位和唯一通訊單位。

胃癌在我國的發(fā)病率和死亡率高居全部惡性腫瘤的第三位，我國的胃癌患者具有分期晚、腫瘤負(fù)荷大、異質(zhì)性強、預(yù)后不良等特點，目前的表型分類如Lauren分型和WHO分型在指導(dǎo)治療決策方面缺乏精確性，腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（ITH）是精準(zhǔn)診療面對的主要挑戰(zhàn)之一。該研究對未經(jīng)治療的胃腺癌樣本的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和TCR測序數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，探索單細(xì)胞水平的瘤內(nèi)異質(zhì)性與預(yù)后和腫瘤微環(huán)境（TME）的關(guān)系。

研究通過inferCNV鑒定出惡性上皮細(xì)胞并對癌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的成對相似性進(jìn)行評估，揭示了患者之間明顯的ITH差異；根據(jù)ITH評分將患者分為ITH-H和ITH-L兩組，并驗證了ITH-H腫瘤包括多個上皮細(xì)胞群，而ITH-L腫瘤則相反。結(jié)果顯示，ITH-H組癌細(xì)胞在CNV、增殖和缺氧方面均高于ITH-L組，且伴隨VEGFA表達(dá)升高，揭示存在缺氧驅(qū)動的血管生成。ITH-H和ITH-L組間的差異表達(dá)基因分析確定了ITH標(biāo)記物，通過ssGSEA計算TCGA-STAD數(shù)據(jù)的ITH標(biāo)記物評分，并同樣分為ITH-H和ITH-L兩組，驗證了單細(xì)胞數(shù)據(jù)中的發(fā)現(xiàn)。

有趣的是，研究者通過比較ITH-H和ITH-L組間作為免疫檢查點的功能受體-配體對，當(dāng)分析上皮細(xì)胞與其他細(xì)胞群之間的相互作用時，PDCD1與其配體之間沒有顯著的相互作用，這表明抗PD1/PDL1治療可能不適用于某些胃癌。此外，研究者在ITH-H腫瘤中觀察到PVR及其受體的顯著相互作用，還觀察到ITH-H組中PVR+癌細(xì)胞相較于ITH-L組富集?？紤]到激活的CD8 T細(xì)胞和NK細(xì)胞，以及它們通過PVR-TIGIT和PVR-CD226相互作用與癌細(xì)胞互動，推測抗PVR/TIGIT治療可能對ITH較高的胃癌患者起效。

據(jù)介紹，該研究利用基于單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組相似性的新型評分方法，將胃癌分為不同的ITH組，并全面分析了相關(guān)的TME特征，表明ITH可作為提示復(fù)發(fā)的預(yù)后標(biāo)志物。ITH-H腫瘤中富集的免疫抑制特征，如M2巨噬細(xì)胞極化、T細(xì)胞衰竭以及某些免疫檢查點分子之間的相互作用，為胃癌精準(zhǔn)免疫治療策略提供了有益見解。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/ctm2.1490

來源：中國科學(xué)報