近日，奧地利科學(xué)院分子生物技術(shù)研究所（IMBA）的科學(xué)家們已經(jīng)成功開發(fā)出一種多腔器官類器官，模擬了心臟錯綜復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。這一人類心臟模型平臺能夠復(fù)制所有主要的胚胎心臟組織，包括右心室、左心室、心房、流出道和心房室道。該技術(shù)被開發(fā)者認(rèn)為將幫助科學(xué)家建立一個用于藥物開發(fā)、毒理學(xué)研究以及了解心臟發(fā)育的篩選平臺。

由Sasha Mendjan博士領(lǐng)導(dǎo)的IMBA團隊在題為《多腔心臟樣體揭示人類心臟發(fā)育和心臟缺陷》的論文中報告了他們的研究成果。在論文中，研究團隊總結(jié)道：“我們建立了一個多腔心臟樣體平臺，揭示了相互作用的心房如何協(xié)調(diào)收縮，以及基因突變、藥物和環(huán)境因素如何影響發(fā)育中心臟的特定區(qū)域?！?/p>

心血管疾病是全球最主要的死因，但新療法在視野中只有寥寥無幾，開發(fā)新治療方法面臨著一個難題，即缺乏完整人類心臟的生理模型。同樣，先天性心臟?。–HD）是最常見的人類發(fā)育缺陷，也是胚胎和胎兒死亡最常見的原因，但相應(yīng)的治療方法寥寥無幾，因為我們對為什么會出現(xiàn)這樣的缺陷知之甚少。作者繼續(xù)指出，在約56%的CHD病例中，潛在原因是未知的，但被認(rèn)為可能起源于未發(fā)現(xiàn)的基因突變、環(huán)境因素或兩者的組合。他們寫道：“由于人類胚胎心臟無法接觸，而且體外模型無法捕捉到突變、藥物和環(huán)境因素對不同心臟區(qū)域?qū)I(yè)功能的影響，因此很難確定其潛在原因。”

研究人員指出，我們在理解心臟疾病和心臟畸形方面缺乏的是一個包括人類心臟主要區(qū)域的模型。他們繼續(xù)說：“為了找出可能的原因和預(yù)防措施，我們需要包含發(fā)展中人類心臟的所有區(qū)域的模型。”Mendjan和IMBA團隊現(xiàn)在已經(jīng)開發(fā)出了他們認(rèn)為是第一個包括所有主要發(fā)展中心臟結(jié)構(gòu)的生理器官樣體模型，使研究人員能夠研究心臟疾病和發(fā)育。

在2021年，Mendjan實驗室報告了首個由人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞形成的心臟狀器官模型。這些自組織的心臟狀體在胚胎發(fā)育的早期階段重現(xiàn)了心臟左心室的發(fā)育過程。Mendjan說：“這些心臟狀體是一個原理驗證和一個重要的前進步驟。盡管大多數(shù)成年疾病影響泵送氧合血液的左心室，先天缺陷主要影響與建立和維持循環(huán)至關(guān)重要的心臟其他區(qū)域?！?/p>

對于這項新研究，IMBA團隊在之前的工作基礎(chǔ)上進行了擴展。研究人員首先單獨導(dǎo)出了每個發(fā)展中心臟結(jié)構(gòu)的器官樣體模型。Mendjan解釋說：“然后我們問自己：如果我們讓所有這些器官樣體一起共同發(fā)育，我們是否能夠得到一個像人類早期心臟一樣協(xié)調(diào)跳動的心臟模型？”在將左心室和右心室、心房器官樣體一起培養(yǎng)后，研究人員感到驚訝?！笆聦嵣希粋€電信號從心房傳播到左心室，然后傳播到右心室——就像動物胚胎早期心臟發(fā)育中一樣。”Mendjan評論說：“我們現(xiàn)在第一次在人類心臟模型中觀察到了這一基本過程，涉及到所有心臟腔室?！?/p>

研究人員進一步寫道：“當(dāng)我們在第3.5天將不同類型的心臟狀體放在一起時，它們在24小時后共同發(fā)育形成結(jié)構(gòu)連接。然而，它們保持了各自的獨特身份和腔室……只有在第3.5天結(jié)合、在電化學(xué)上連接并在第6.5天協(xié)調(diào)收縮時，心臟狀體才共同發(fā)育，展示出功能性的相互作用。”

雖然先前的心臟狀體模型使研究人員能夠研究腔室的形狀和組織結(jié)構(gòu)，但新開發(fā)的多腔心臟狀體使他們能夠更深入地研究區(qū)域基因表達差異如何導(dǎo)致特定腔室收縮模式以及它們之間的復(fù)雜通信。

研究人員已經(jīng)對早期心臟發(fā)育有了一些見解，特別是人類心臟是如何開始跳動的——這迄今為止尚未被理解。Mendjan團隊的博士生Alison Deyett是該研究的第一作者之一，她指出：“我們看到，隨著器官狀體腔室的發(fā)展，它們進行了一個精密的領(lǐng)先和跟隨的舞蹈。起初，左心室腔室按照自己的節(jié)奏引導(dǎo)右心室和心房腔室。然后，隨著心房的發(fā)育——兩天后——心室跟隨心房的引導(dǎo)。這與在動物中看到的情況相一致，在最終的起搏器控制心臟節(jié)奏之前。”

（多腔心形的橫斷面，房器為青色，左室器體為白色，右室器體為洋紅色。橫斷面?強調(diào)?多腔心形內(nèi)的空洞。）

除了研究人類發(fā)育外，多腔心臟狀體還使研究人員能夠調(diào)查特定腔室的缺陷。在一項原理驗證中，Mendjan團隊建立了一個缺陷的篩選平臺，他們研究了已知的致畸原和突變?nèi)绾瓮瑫r影響數(shù)百個心臟狀體?！澳壳埃覀?nèi)匀蝗狈τ糜谝愿咄亢鸵子诹炕姆绞窖芯恐禄欠褚鹛囟ㄐ呐K腔室缺陷的人體系統(tǒng)，”他們指出。

在人類中，已知的致畸原硝基噻唑胺和視黃醛衍生物——用于治療白血病、銀屑病和痤瘡的一類物質(zhì)——被認(rèn)為會導(dǎo)致胎兒心臟嚴(yán)重缺陷。這兩種致畸原都在心臟狀體中引起了類似的嚴(yán)重腔室特定缺陷。同樣，三個心臟轉(zhuǎn)錄因子基因的突變導(dǎo)致了人類發(fā)育中觀察到的腔室特定缺陷?！靶呐K狀體平臺可以用于分解人類發(fā)育階段和特定腔室的基因性心臟缺陷，包括規(guī)范、形態(tài)和功能，而無需胚胎中存在的代償機制，”他們在總結(jié)中表示?！拔覀兊臏y試表明，多腔心臟狀體重現(xiàn)了胚胎心臟發(fā)育，并可以高度特異地揭示對整個心臟的破壞性影響。我們使用整體方法同時查看多個輸出?！?/p>

（多腔心形細(xì)胞可以在不同的?組合中進行高通量培養(yǎng)。特寫顯示的是多腔心形的橫斷面，心形的房型為青色，左室型為白色，右室型為洋紅色。）

未來，多腔心臟狀體可能用于毒理學(xué)研究和開發(fā)具有特定腔室效應(yīng)的新藥物?！霸撈脚_允許我們在單個心臟狀體、在相互作用的亞腔室內(nèi)以及在整個多腔心臟狀體中篩選特定藥物效應(yīng)，”他們聲稱。“例如，房性心律失常是普遍存在的，但我們目前沒有良好的藥物來治療，一個原因是迄今為止沒有模型包括所有協(xié)調(diào)工作的心臟發(fā)育中的區(qū)域?！盡endjan補充說：“盡管心臟缺陷很常見，包括是流產(chǎn)的主要原因，但個體起源通常仍然是未知的?！?/p>

未來，從患者源干細(xì)胞中發(fā)展出的心臟狀體可能能夠深入了解發(fā)育缺陷及其如何治療和預(yù)防。Mendjan團隊特別有興趣利用多腔心臟狀體來進一步了解心臟的進一步生長和再生潛力。

研究人員總結(jié)道：“總的來說，這些結(jié)果驗證了我們可以在人類多腔心臟平臺中識別出已知致畸原和致心律失常藥物的早期發(fā)育效應(yīng)，并將這些效應(yīng)與患者觀察到的心臟缺陷聯(lián)系起來。因此，我們的工作在從治療開發(fā)到環(huán)境研究等多個方面對人類心臟生物學(xué)的影響具有廣泛的意義?！?/p>

IMBA已將多腔心臟器官樣體技術(shù)的獨家許可授予了HeartBeat.bio，這是由Mendjan共同創(chuàng)立的IMBA分拆公司。

參考文獻：“Multi-chamber cardioids unravel human heart development and cardiac defects.”

編輯：王洪

排版：李麗