利用CRISPR技術(shù)探索T細(xì)胞基因功能

在杜克大學(xué)的最新研究中，科學(xué)家們運(yùn)用CRISPR技術(shù)，對人類免疫細(xì)胞中的基因功能進(jìn)行了高通量篩選。這一技術(shù)的應(yīng)用，特別是對T細(xì)胞進(jìn)行的研究，揭示了重編程數(shù)千個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)的可能性，從而顯著增強(qiáng)了這些細(xì)胞對癌細(xì)胞的殺傷力。

BATF3：關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子基因

研究中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)名為BATF3的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（TF）基因，它被認(rèn)為是改善T細(xì)胞療法的潛在目標(biāo)之一。通過操控BATF3基因的表達(dá)，研究人員能夠?qū)細(xì)胞的DNA包裝結(jié)構(gòu)進(jìn)行數(shù)千處調(diào)整，這與增強(qiáng)的抗癌能力和抗疲勞能力相關(guān)。

突破傳統(tǒng)療法的局限

傳統(tǒng)的T細(xì)胞療法雖然在治療某些血液癌癥方面取得了顯著成效，但在對抗實(shí)體瘤方面卻面臨著諸多挑戰(zhàn)。由于實(shí)體瘤的物理屏障和癌細(xì)胞的密集度，T細(xì)胞往往會(huì)出現(xiàn)“疲勞”現(xiàn)象，失去對癌細(xì)胞的攻擊能力。通過調(diào)節(jié)BATF3等基因，研究人員能夠使T細(xì)胞更強(qiáng)大，更具有抗癌能力。

改革T細(xì)胞治療

杜克大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)通過對CRISPR-Cas9技術(shù)的創(chuàng)新應(yīng)用，探索和調(diào)節(jié)基因，而不是通過剪切DNA來實(shí)現(xiàn)。這種方法關(guān)注的是影響基因活動(dòng)水平的DNA的包裝和存儲(chǔ)結(jié)構(gòu)。研究中識別的120個(gè)基因中，許多都是“主控制器”，負(fù)責(zé)許多其他基因的活動(dòng)水平。

臨床前測試的顯著成果

在對抗人類乳腺癌腫瘤的小鼠模型中，通過增強(qiáng)BATF3表達(dá)的T細(xì)胞顯示出顯著的療效。與標(biāo)準(zhǔn)的T細(xì)胞療法相比，這種經(jīng)過基因工程改造的T細(xì)胞能夠徹底根除腫瘤。

展望未來

杜克大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)對這一方法論的普遍成功感到興奮。這種技術(shù)不僅對BATF3具有潛力，還能夠識別和調(diào)節(jié)其他主要調(diào)節(jié)因子，以提高治療性能。此外，通過這種方法，研究人員現(xiàn)在可以方便地使用任何T細(xì)胞來源或癌癥模型，在模擬臨床環(huán)境的各種實(shí)驗(yàn)條件下，分析T細(xì)胞健康的主控制器。

這一突破性研究不僅為提高T細(xì)胞療法的效力提供了新策略，而且可能對更廣泛的癌癥類型和患者產(chǎn)生積極影響。研究團(tuán)隊(duì)希望這些技術(shù)能夠普遍適用于所有T細(xì)胞療法策略，從使用患者自己的T細(xì)胞到建立廣泛適用于多種癌癥的通用T細(xì)胞庫。

參考文獻(xiàn)：Transcriptional and epigenetic regulators of human CD8+ T cell function identified through orthogonal CRISPR screens.

編輯：王洪

排版：李麗