研究人員從伯明翰大學(xué)報(bào)告稱，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了控制攻擊蛋白GPB1的鎖與鑰匙機(jī)制。新發(fā)現(xiàn)的機(jī)制防止了GPB1無差別地攻擊細(xì)胞膜，創(chuàng)造了一種對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體活動(dòng)敏感的守衛(wèi)機(jī)制。

他們的研究成果發(fā)表在《Science》雜志上，題為“PIM1控制GBP1活性以限制自損傷和防御病原體感染”，由伯明翰大學(xué)的Wellcome信托高級(jí)研究員Eva Frickel博士領(lǐng)導(dǎo)。

研究揭示了GBP1是如何通過一種稱為磷酸化的過程來控制的，這是一種通過被稱為蛋白激酶的酶向蛋白質(zhì)添加磷酸基團(tuán)的過程。磷酸化GBP1反過來與一個(gè)支架蛋白結(jié)合，使未受感染的旁觀細(xì)胞免受不受控制的GBP1膜攻擊和細(xì)胞死亡。

這個(gè)機(jī)制阻止了GPB1無差別地攻擊細(xì)胞膜，創(chuàng)造了一種對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體活動(dòng)敏感的守衛(wèi)機(jī)制。這一新發(fā)現(xiàn)是由弗里克爾實(shí)驗(yàn)室的前博士生丹尼爾·菲希（Daniel Fisch）在研究中完成的。

Frickel博士說：“這一發(fā)現(xiàn)有幾個(gè)重要原因。首先，像控制GBP1的這種守衛(wèi)機(jī)制在植物生物學(xué)中已知存在，但在哺乳動(dòng)物中不太清楚。可以將其看作是一種鎖與鑰匙系統(tǒng)。GPB1想要攻擊細(xì)胞膜，但PIM1是關(guān)鍵，意味著GPB1被安全地鎖住?！?/p>

“第二個(gè)原因是這一發(fā)現(xiàn)可能有多種治療應(yīng)用?，F(xiàn)在我們知道了GBP1是如何受控制的，我們可以探索方法來隨意地打開和關(guān)閉這個(gè)功能，利用它來殺滅病原體?！?/p>

弗里克爾及其團(tuán)隊(duì)首次在常見于貓的單細(xì)胞寄生蟲弓形蟲（Toxoplasma gondii）上進(jìn)行了這項(xiàng)研究。雖然歐洲和西方國(guó)家的弓形蟲感染不太可能引發(fā)嚴(yán)重疾病，但在南美國(guó)家，它可以引發(fā)反復(fù)發(fā)作的眼部感染和失明，對(duì)孕婦尤其危險(xiǎn)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，弓形蟲在細(xì)胞內(nèi)阻止了炎癥信號(hào)的傳遞，防止PIM1產(chǎn)生，這意味著“鎖與鑰匙”系統(tǒng)消失，使GBP1可以攻擊寄生蟲。通過使用抑制劑或操縱細(xì)胞基因來關(guān)閉PIM1也導(dǎo)致GPB1攻擊弓形蟲并清除感染的細(xì)胞。

弗里克爾博士繼續(xù)說：“這個(gè)機(jī)制也可能對(duì)其他病原體起作用，例如沙眼衣原體、結(jié)核分枝桿菌和葡萄球菌，這些都是引發(fā)重大疾病的病原體，對(duì)抗生素的抗藥性越來越強(qiáng)。通過控制守衛(wèi)機(jī)制，我們可以利用攻擊蛋白來清除體內(nèi)的病原體。我們已經(jīng)開始研究這一機(jī)會(huì)，看看是否能夠復(fù)制我們?cè)诠蜗x實(shí)驗(yàn)中看到的情況。我們也對(duì)如何利用它來殺滅癌細(xì)胞感到非常興奮?！?/p>

PIM1是癌細(xì)胞生存的關(guān)鍵分子，而GPB1則受到癌癥的炎癥作用激活。研究人員認(rèn)為，通過阻止PIM1和GPB1之間的相互作用，他們可以有選擇性地清除癌細(xì)胞。

弗里克爾博士說：“這對(duì)癌癥治療的影響是巨大的。我們認(rèn)為這個(gè)守衛(wèi)機(jī)制在癌細(xì)胞中是活躍的，所以下一步是探索這一點(diǎn)，看看是否能夠阻止這個(gè)守衛(wèi)并有選擇性地清除癌細(xì)胞。市場(chǎng)上已經(jīng)有一種抑制劑，我們用它來干擾PIM1和GPB1的相互作用。所以，如果這一方法奏效，你可以使用這種藥物來解鎖GPB1并攻擊癌細(xì)胞。還有很長(zhǎng)的路要走，但PIM1守衛(wèi)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)可能是尋找治療癌癥和日益抗生素抗藥病原體的新方法的重要第一步?！?/p>

參考文獻(xiàn)：PIM1 controls GBP1 activity to limit self-damage and to guard against pathogen infection

編輯：周敏

排版：李麗