近期報道的一項新研究顯示，一種實驗性的抗體治療可以在進行異基因造血干細胞移植（allo-HCT）的小鼠和非人類靈長類動物（NHPs）中，大大預(yù)防了腸道急性移植物抗宿主?。℅I-aGVHD），而且并不引起廣泛的免疫抑制。這項研究由賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員和波士頓兒童癌癥與血液疾病中心的達納-法伯合作完成，證明了抗體阻斷Notch信號通路可以改善移植后的生存率，并特別保護免受腸道GVHD的侵害。這項研究基于之前在小鼠中的工作，突顯了該治療的轉(zhuǎn)化潛力，并揭示了其作用機制的一些奧秘。這些結(jié)果有助于為人類臨床試驗鋪平道路。

賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Perelman醫(yī)學(xué)院的Ivan Maillard博士表示：“我們發(fā)現(xiàn)，在移植前立即給予Notch信號通路阻斷的抗體，僅需單次劑量，就能夠預(yù)防腸道GVHD，在身體其他部位不影響免疫功能?！彼赋?，干預(yù)在GVHD出現(xiàn)任何癥狀之前至關(guān)重要，這才使得長期的保護成為可能。

作者在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表的文章中寫道，異基因造血干細胞移植（allo-HCT）對于患有血液惡性腫瘤和骨髓疾病的患者具有挽救生命的潛力。然而，移植物抗宿主病（aGVHD）可能對受體造成致命影響。“在所有aGVHD表現(xiàn)中，腸道受累（GI-aGVHD）是最具挑戰(zhàn)性的，幾乎所有嚴重aGVHD都明顯涉及腸道。”研究團隊指出，即使對于白血病或淋巴瘤來說，骨髓移植可以治愈，但GVHD（供體移植物中的T細胞攻擊受體自身組織）仍然可能致命?！斑@種情況是與骨髓移植相關(guān)的死亡和長期不良健康后果的主要原因之一?！?/p>

Maillard教授與Harvard醫(yī)學(xué)院兒科教授、波士頓兒童癌癥與血液疾病中心的主任Leslie S. Kean博士以及Mass General Brigham的外科助理教授Victor Tkachev博士一直致力于預(yù)防這種致命并發(fā)癥。在之前的研究中，Maillard和他的團隊發(fā)現(xiàn)供體免疫細胞（特別是T細胞）引起GVHD的活性需要Notch信號通路。在針對小鼠GVHD的實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)移植后的前幾天內(nèi)給予特定的Notch激活劑（稱為DLL4）阻斷劑時，可以有效預(yù)防GVHD。這種策略可以阻止供體T細胞浸潤和攻擊腸道，這是嚴重GVHD的主要發(fā)生部位，但不會阻斷T細胞的抗感染和抗癌能力。

迄今為止，臨床前研究主要依賴于小鼠的異基因造血干細胞移植模型，但這些模型并不總是理想的，正如研究團隊所指出的：“與人類異基因造血干細胞移植相比，小鼠的模型在移植準備、支持性護理和并發(fā)癥方面存在差異?！睘榱诉M行他們最新報告中的研究，Maillard及其實驗室與Tkachev、Kean等人合作，在大型動物模型上使用名為REGN421的抗體測試了抗DLL4策略，該模型由波士頓研究人員開發(fā)，以更好地模擬人類免疫系統(tǒng)和GVHD治療的效果，使他們能夠測試單一途徑的作用效果。

（工作模型顯示抑制T細胞中的Notch信號如何導(dǎo)致干細胞移植后腸道中較少的常規(guī)T細胞和更多的調(diào)節(jié)性T細胞。）

研究團隊證實了Notch通路在GVHD中的共存性，并證明他們的動物模型中，僅需在干細胞移植前立即給予DLL4阻斷抗體一次劑量，就能大大增加生存率，預(yù)防腸道GVHD的出現(xiàn)，而且并不引起全身免疫抑制。

研究團隊還觀察到，該抗體縮小了腸道中傳統(tǒng)T細胞的數(shù)量，導(dǎo)致抑制性調(diào)節(jié)性T細胞與傳統(tǒng)T細胞的比例增加。他們追蹤到抗DLL4抗體對腸道GVHD的特異保護作用是通過減少一種通常促進T細胞遷移至腸道的粘附分子實現(xiàn)的。

重要的是，DLL4/Notch抑制通過與其他更廣泛的T細胞活化抑制劑不同的“獨特機制”保護小鼠和NHPs免受GI-aGVHD的侵害，研究人員指出：“與全身免疫抑制不同，DLL4/Notch抑制僅對GI-aGVHD提供了特定的保護作用，這種效果在其他用于預(yù)防aGVHD的單一藥物中沒有觀察到?！?/p>

（來自健康對照組(HC)、GVHD未治療患者(無RX)和REGN421治療患者的結(jié)腸組織的顯微鏡圖像。）

在多個臨床前模型中成功測試之后，研究人員計劃在賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院和達納-法伯/波士頓兒童醫(yī)院進行初步的臨床試驗。Kean博士評論道：“如果這種新的、更有針對性的預(yù)防GVHD策略在臨床試驗中取得成功，可能使我們能夠?qū)⒐撬枰浦矓U展到目前不適合傳統(tǒng)移植的高風(fēng)險患者。這種獨特的方法可以在有效性和由其他GVHD治療引起的全身免疫抑制之間找到平衡?！?/p>

研究團隊在報告中指出了該臨床前研究的局限性，并得出結(jié)論：“實際上，REGN421在NHPs中的獨特單一藥物活性將DLL4阻斷提名為一種值得發(fā)展的策略，用于預(yù)防患者的GI-aGVHD，尤其是因為它預(yù)計能夠?qū)ζ渌深A(yù)措施無法中和的致病性腸道歸巢程序產(chǎn)生影響?？赡艿奈磥聿呗园▽LL4抑制劑與其他藥物組合，以減弱aGVHD在非腸道部位的影響。”

編輯：王洪

排版：李麗