當(dāng)?shù)貢r間6月23日，Vertex Pharmaceuticals（福泰制藥，VRTX.US）在美國糖尿病協(xié)會科學(xué)年會（ADA）上公布了其糖尿病干細(xì)胞療法VX-880臨床1/2期試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)，在接受該公司干細(xì)胞療法一年多后，兩名1型糖尿病患者不再需要注射胰島素，并且疾病的生物標(biāo)志物明顯減少。這一數(shù)據(jù)增強(qiáng)了人們對干細(xì)胞療法為糖尿病患者帶來功能性治愈的希望。

6月24日發(fā)表于《柳葉刀》的一項最新研究指出，全世界目前有5.29億糖尿病患者，預(yù)計到2050年，這一數(shù)字將增長至13億。世界衛(wèi)生組織2021年發(fā)布的《糖尿病地圖集（第十版）》顯示，中國是成人糖尿病患者人數(shù)最多的國家，2021年中國糖尿病人數(shù)約為1.4億，預(yù)計2045年將達(dá)到1.74億。

糖尿病可以分為1型糖尿病（T1D）、2型糖尿?。═2D）、 妊娠期糖尿病等類型。其中，T1D是一種自身免疫性疾病，由于免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素分泌不足，機(jī)體無法維持正常的血糖水平。T1D患者必須長期注射胰島素并配合血糖監(jiān)控，但每天注射胰島素不僅會給患者帶來極大的痛苦，還可能會導(dǎo)致低血糖、癲癇和昏迷等并發(fā)癥，嚴(yán)重的可能還會導(dǎo)致死亡。

在眾多候選治療策略中，替代被自身免疫破壞的β細(xì)胞被認(rèn)為是最接近“治愈”T1D的方法。胰島移植已被用于成功治療不穩(wěn)定的高危T1D患者，但該方法存在供體器官供應(yīng)有限，需長期服用免疫抑制劑等局限。

2019年，美國《時代》周刊將糖尿病干細(xì)胞療法納入改變未來十年醫(yī)療的12大創(chuàng)新發(fā)明列表中。近年來，越來越多的公司向糖尿病干細(xì)胞療法進(jìn)軍。

Vertex數(shù)據(jù)喜人

VX-880的1/2期臨床試驗(yàn)包括A、B、C三部分，共計劃納入17名1型糖尿病重癥患者，迄今已有6名患者接受了VX-880的治療，在不同程度上恢復(fù)了胰島素分泌，血糖控制得到改善。

在A部分試驗(yàn)中，1名患者接受了半劑量的VX-880治療，隨訪9個月后，接受第2個半劑量的治療，但該患者隨后退出了試驗(yàn)（Vertex稱與不良反應(yīng)無關(guān)）。另外2名患者在接受治療后隨訪超過12個月，最后一次輸注后90天到12個月，脫離了胰島素依賴，Hb1Ac（糖化血紅蛋白，HbA1c超過6.5%通常被診斷為糖尿?。┟黠@下降，其中一位患者的Hb1Ac從8.6%下降至第21個月的5.3%，另一位患者的Hb1Ac從7.6%下降至6.0%。

B部分試驗(yàn)的3名患者全劑量接受治療后，隨訪29-80天，實(shí)現(xiàn)了內(nèi)源胰島素表達(dá)，減少了外源胰島素使用，葡萄糖目標(biāo)范圍時間得到改善。與兩名VX-880輸注后隨訪時間超過一年的患者相似。

Vertex新聞稿稱，VX-880在迄今為止所有給藥的患者中普遍耐受性良好。大多數(shù)不良事件為輕度或中度，沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良事件。最常見的不良事件是脫水、腹瀉、低鎂血癥和皮疹。一名試驗(yàn)參與者出現(xiàn)了嚴(yán)重的低血糖事件。

2021年，Vertex公布了首例接受VX-880治療的患者的結(jié)果，數(shù)據(jù)堪稱驚艷。在接受單劑治療后第90天時，該患者每天胰島素使用量減少91%。然而2022年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)為VX-880缺乏足夠數(shù)據(jù)以支持其繼續(xù)增加試驗(yàn)劑量，因而叫停了這項臨床研究，但Vertex向FDA提供了更多數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA經(jīng)過兩個月調(diào)查后，又解除了“臨床擱置”。

根據(jù)最新的數(shù)據(jù)，VX-880的臨床試驗(yàn)正在擴(kuò)展至C部分，能夠同時為新患者給藥，而非一次只在一個患者身上進(jìn)行試驗(yàn)。

“這些數(shù)據(jù)代表了T1D潛在治療的基礎(chǔ)性進(jìn)展，使我們離潛在治愈療法更近了一步，”Vertex1型糖尿病疾病區(qū)域主管費(fèi)利西亞·帕柳卡（Felicia Pagliuca）博士說，“這些數(shù)據(jù)在我們整體的研究性T1D計劃的背景下特別有意義，因?yàn)榕cVX-880相同的細(xì)胞是我們1/2期VX-264細(xì)胞加設(shè)備計劃以及處于研究階段低免疫胰島細(xì)胞計劃的基石?！?/p>

仍需更多數(shù)量、更長時間的驗(yàn)證

VX-880從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）出發(fā)，在體外將iPSC誘導(dǎo)成為胰島β細(xì)胞，再通過細(xì)胞移植技術(shù)，將可以正常分泌胰島素的胰島β細(xì)胞移植到1型糖尿病患者體內(nèi)，從而解決患者的胰島素依賴。VX-880通過肝門靜脈輸注給藥，需要結(jié)合免疫抑制劑共同使用，以避免免疫排斥。

“數(shù)據(jù)看起來已經(jīng)盡可能地好了?！泵绹菭I利性生物醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)斯克里普斯研究所（Scripps Research）干細(xì)胞專家珍妮·洛林（Jeanne Loring）通過電子郵件向行業(yè)媒體STAT表示。但洛林提醒道，這些數(shù)據(jù)仍然只來自少數(shù)患者，不包括其中一名患者的全年結(jié)果，該患者退出了研究，但Vertex沒有說明具體原因。

美國邁阿密大學(xué)內(nèi)分泌學(xué)家杰伊·斯凱勒（Jay Skyler）表示，患者的退出說明了VX-880的局限性：它不會治愈所有人，而且會帶來風(fēng)險?；颊弑仨毞妹庖咭种苿?，以防止他們的身體破壞植入的細(xì)胞，“不是每個人都會受益，如果你沒有獲得足夠的療效，必須平衡免疫抑制的風(fēng)險與從治療中獲得的好處?！?/p>

據(jù)STAT報道，一些專家希望此次公布的數(shù)據(jù)可以加快試驗(yàn)速度，以提供更多關(guān)于治療范圍和持續(xù)時間的數(shù)據(jù)。英國布里斯托爾醫(yī)學(xué)院（Bristol Medical School）名譽(yù)教授埃德溫·蓋爾（Edwin Gale）堅持使用更多的數(shù)據(jù)和更新的方法。他說，結(jié)果“令人興奮”，但仍然只有兩名患者產(chǎn)生了“戲劇性的結(jié)果”。

雖然Vertex在此次披露的數(shù)據(jù)報告稱無嚴(yán)重不良事件，但糖尿病干細(xì)胞療法的安全性仍需持續(xù)關(guān)注。2023年3月，國際醫(yī)學(xué)期刊《干細(xì)胞與發(fā)育》（Stem Cells and Development）刊登的一篇文章顯示，一名接受iPSC來源細(xì)胞治療2型糖尿病的患者出現(xiàn)了未成熟畸胎瘤（來源于生殖細(xì)胞的腫瘤）。

“看起來好得令人難以置信的事情往往最后被發(fā)現(xiàn)不過如此。” 蓋爾說，“我認(rèn)為這（糖尿病干細(xì)胞療法）將是未來的方向，但還需要很長的時間確認(rèn)其療效。因此，要持謹(jǐn)慎樂觀的態(tài)度?！?/p>

糖尿病干細(xì)胞療法“升溫”

Vertex成立于1989年，打造了3款年銷售額超過10億美元的藥物。2018年5月公司市值首次達(dá)到450億美元，躋身全球藥企市值前25名。近年來，Vertex正在大舉加碼糖尿病干細(xì)胞療法。

VX-880最初由Semma Therapeutics研發(fā)，2019年，Vtertex以9.5億美元現(xiàn)金收購了Semma，獲得了Semma旗下的療法。繼收購Semma后，2022年，Vertex又以3.2億美元的價格收購了Viacyte，獲得了Viacyte的三個胰腺干細(xì)胞療法管線（指處在研發(fā)過程中的產(chǎn)品線），以及相關(guān)干細(xì)胞培養(yǎng)分化技術(shù)、細(xì)胞封裝技術(shù)和免疫敲除后的多能干細(xì)胞。

Semma和Viacyte被認(rèn)為是目前世界上最領(lǐng)先的兩家胰島再生企業(yè)，Vertex將這兩家企業(yè)收入囊中后，成功躋身糖尿病干細(xì)胞療法的頭把交椅。目前Vertex正在研究使用多種方法來消除干細(xì)胞療法對持續(xù)免疫抑制的需求。2023年3月27日，Vertex與基因編輯明星公司CRISPR Therapeutics（CRSP.US）達(dá)成合作，希望通過調(diào)整基因組成，開發(fā)更加容易被宿主接受的1型糖尿病干細(xì)胞療法。

近年來，被認(rèn)為是糖尿病療法三巨頭的諾和諾德（NVO.US）、禮來（LLY.US）以及賽諾菲（SNY.US），也在將注意力延伸至糖尿病干細(xì)胞療法。

2015年，賽諾菲宣布聯(lián)合德國生物技術(shù)公司Evotec開發(fā)基于干細(xì)胞的糖尿病治療藥物，將利用人類干細(xì)胞生產(chǎn)功能性人β細(xì)胞，進(jìn)而開發(fā)β細(xì)胞替代療法。賽諾菲還將利用人β細(xì)胞開展高通量藥物篩選，鑒定可激活β細(xì)胞的小分子藥物或生物制劑，開發(fā)β細(xì)胞調(diào)節(jié)性新型糖尿病藥物，這類藥物有望減少或消除注射胰島素的需求。

2018年，禮來與美國生物技術(shù)公司Sigilon達(dá)成一項糖尿病細(xì)胞療法合作開發(fā)協(xié)議，利用改良版的干細(xì)胞療法來開發(fā)1型糖尿病細(xì)胞療法，這項合作涉及胰島細(xì)胞封裝技術(shù)，能夠降低異體干細(xì)胞免疫排斥反應(yīng)，同時能夠避免纖維化反應(yīng)。同年，在禮來之后，諾和諾德也加強(qiáng)對干細(xì)胞療法的投入，與美國加州大學(xué)以及美國康奈爾大學(xué)達(dá)成合作，以快速開發(fā)能夠治療1型糖尿病的新型療法。

跨國藥企阿斯利康（AZN.US）在2017年入局，攜手哈佛干細(xì)胞研究所（HSCI），將一種干細(xì)胞制造人類β細(xì)胞的突破性技術(shù)用于其化合物文庫的篩選，尋找可恢復(fù)β細(xì)胞活力的潛在新藥。此外還有Seraxis、Unicyte、NextCell Pharma、Orgenesis、PharmaCyte等眾多創(chuàng)新藥企也在探索糖尿病干細(xì)胞療法。

中國的iPSC細(xì)胞藥物研發(fā)企業(yè)也嶄露頭角，不過大多處于臨床前研發(fā)、IND申報或剛開始產(chǎn)業(yè)化的階段。

北京呈諾醫(yī)學(xué)科技有限公司的一款在研糖尿病干細(xì)胞療法正處于臨床前階段，2022年4月，該公司研發(fā)的治療急性缺血性腦卒中的iPSC來源細(xì)胞藥物獲中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，實(shí)現(xiàn)了iPSC來源細(xì)胞藥物在中國臨床試驗(yàn)“零的突破”。

2023年5月29日，北京意勝生物科技有限公司攜人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）及胚胎干細(xì)胞（ESC）胰島藥物亮相2023年中關(guān)村論壇，未來短期內(nèi)將進(jìn)入臨床前及臨床試驗(yàn)。

參考資料：

1.https://www.statnews.com/2023/06/23/vertex-diabetes-cell-therapy-insulin/

2.https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-presents-positive-vx-880-results-ongoing-phase-12-study

來源：澎湃新聞