一項針對小鼠和兔子的研究表明，一種名為Saracatinib的實驗性藥物，該藥物已被測試作為治療癌癥、肺部疾病和阿爾茨海默病的潛在治療方法，可能會減緩導(dǎo)致心臟病的動脈粥樣硬化的進(jìn)展。為了將該藥物確定為動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的潛在候選藥物，由紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院的一個團(tuán)隊領(lǐng)導(dǎo)的研究人員開發(fā)了一種將系統(tǒng)免疫學(xué)驅(qū)動的藥物重用與使用人體樣本進(jìn)行功能篩選相結(jié)合的策略。

他們最初的實驗發(fā)現(xiàn)，患有動脈粥樣硬化性疾病的患者的血漿會引發(fā)血液免疫細(xì)胞中異常高的炎癥信號，然后顯示Saracatinib藥物可使人類血液樣本和疾病組織樣本中的炎癥信號降低超過90%。從他們的體外實驗和隨后的體內(nèi)臨床前測試的綜合結(jié)果表明，Saracatinib減少了動脈粥樣硬化的進(jìn)展和炎癥，并重編程了修復(fù)性巨噬細(xì)胞。

“我們的研究結(jié)果為動脈粥樣硬化的炎癥機(jī)制提供了新的見解，并首次提出Saracatinib可能在標(biāo)準(zhǔn)治療（如他汀類藥物）無效的情況下提供有效的治療方法?！奔~約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)健康部門的高級研究科學(xué)家Letizia Amadori博士表示。

Amadori是該團(tuán)隊在《自然心血管研究》上發(fā)表的文章的合著作者，該文章的標(biāo)題為“基于系統(tǒng)免疫學(xué)的藥物重用框架以靶向動脈粥樣硬化炎癥”。在他們的論文中，該團(tuán)隊指出：“總之，我們基于系統(tǒng)免疫學(xué)的藥物重用框架導(dǎo)致了對現(xiàn)有藥物在幫助開發(fā)針對ASCVD的定向免疫療法方面的新心血管適應(yīng)癥的識別…結(jié)合對動物模型的嚴(yán)格臨床前驗證平臺，該系統(tǒng)可以促進(jìn)現(xiàn)有藥物根據(jù)個體患者的需求在心血管領(lǐng)域的臨床應(yīng)用?！?/p>

動脈粥樣硬化是指脂肪沉積在血管中并形成斑塊，導(dǎo)致錯誤的免疫反應(yīng)（炎癥），并可能阻塞血流，引發(fā)心臟病發(fā)作或中風(fēng)。ASCVD是全球死亡的主要原因，但與其他復(fù)雜疾病條件（如癌癥）相比，心血管藥物的研發(fā)進(jìn)展滯后。作者指出：“事實上，自從發(fā)現(xiàn)降脂藥他汀和最近的PCSK9抑制劑以來，該領(lǐng)域的藥物創(chuàng)新一直停滯不前?！?/p>

目前，ASCVD的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方法是降低脂質(zhì)水平并控制其他心血管危險因素，如糖尿病和高血壓。醫(yī)生會開處方給患者使用他汀類藥物來降低血液中的有害脂質(zhì)，但研究表明，即使斑塊沉積減少，許多患者的炎癥仍然存在，他們?nèi)蕴幱谛呐K病發(fā)作的高風(fēng)險之中?；颊叱掷m(xù)出現(xiàn)這種慢性免疫反應(yīng)的原因尚不完全清楚，并且抗炎治療在患者研究中有時無效。目前的治療方法并未直接解決該疾病的潛在炎癥機(jī)制。

在他們最新的研究中，研究人員探索了動脈粥樣硬化的機(jī)制。他們分析了34名患有ASCVD的男女的血液樣本，這些患者都正在使用他汀類藥物，并將其與24名健康捐贈者的樣本進(jìn)行了比較。

他們最初的分析表明，患有動脈粥樣硬化性疾病的患者的血漿在循環(huán)炎癥細(xì)胞中誘導(dǎo)了強(qiáng)烈而特定的先天免疫細(xì)胞信號反應(yīng)。接下來，他們將健康捐贈者的外周血單個核細(xì)胞（PBMCs）暴露于患有ASCVD的個體的血漿中，并觀察到類似的炎癥反應(yīng)。然后，團(tuán)隊對使用動脈粥樣硬化或健康捐贈者血漿刺激的健康外周血單個核細(xì)胞進(jìn)行了RNA測序。他們鑒定出4823個差異表達(dá)的基因，其中包括已知在炎癥中起作用并產(chǎn)生細(xì)胞因子和其他促進(jìn)慢性免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)的277個基因。

研究人員推斷，如果一種藥物能夠阻止這些分子的產(chǎn)生，就可以抑制免疫反應(yīng)。然而，研究人員沒有試圖從頭開始創(chuàng)造一種合適的藥物，而是轉(zhuǎn)向已經(jīng)獲得批準(zhǔn)或正在進(jìn)行其他用途測試的藥物列表。具體而言，他們搜索了一個名為“細(xì)胞信號整合網(wǎng)絡(luò)庫”的NIH數(shù)據(jù)集，該數(shù)據(jù)集包含數(shù)十萬個測試結(jié)果，用于映射各種分子、信號蛋白和基因變化對人體細(xì)胞的影響。

Saracatinib被確定為能夠逆轉(zhuǎn)目標(biāo)基因表達(dá)的前列藥物。研究人員隨后在人體細(xì)胞中測試了這種藥物以及其他潛在候選藥物。這些測試的積極結(jié)果促使團(tuán)隊繼續(xù)在患有疾病組織中測試Saracatinib。綜合結(jié)果顯示，Saracatinib阻斷了產(chǎn)生促炎蛋白質(zhì)（如白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-6）的基因活性。值得注意的是，作者們評論稱，早先的試驗已經(jīng)證明抑制白細(xì)胞介素-1β可以有效預(yù)防心臟病發(fā)作。

與此同時，Saracatinib增強(qiáng)了能夠通過將脂質(zhì)從動脈中運(yùn)出來幫助清除斑塊沉積的蛋白質(zhì)的基因。對患有疾病組織的測試數(shù)據(jù)進(jìn)行評論時，團(tuán)隊表示：“這些結(jié)果表明，Saracatinib不僅對循環(huán)免疫細(xì)胞具有抗炎和抗動脈粥樣硬化作用，而且對人類動脈粥樣硬化組織直接產(chǎn)生影響。”

在獲得積極的體外數(shù)據(jù)后，研究人員評估了Saracatinib在動物模型中的療效，以確定其是否能夠阻止、減緩或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化。他們使用了兩種模型：脂質(zhì)誘導(dǎo)的斑塊形成小鼠模型和兔子冠狀動脈球囊損傷模型。結(jié)果顯示，Saracatinib治療能夠顯著減少斑塊形成和動脈狹窄。

盡管這些發(fā)現(xiàn)非常有希望，但研究人員指出，仍需要進(jìn)行更多的研究來確定Saracatinib在人體中的安全性和療效。然而，這項研究為闡明動脈粥樣硬化的炎癥機(jī)制以及開發(fā)針對該疾病的新型免疫治療方法提供了重要的見解。

這項研究的成功是系統(tǒng)免疫學(xué)和藥物重用策略的結(jié)合，為尋找和驗證新的治療方法提供了一種創(chuàng)新的方法。隨著進(jìn)一步的研究和臨床試驗，Saracatinib可能成為改善動脈粥樣硬化性心臟病患者預(yù)后的潛在藥物。這為心血管領(lǐng)域的藥物研發(fā)帶來了新的希望，并為控制心臟病發(fā)作和中風(fēng)的全球健康提供了新的可能性。

編輯：王洪

排版：李麗