來(lái)自加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)成功進(jìn)行了一項(xiàng)重大突破，他們通過(guò)基因重組，改造了酵母細(xì)胞中控制細(xì)胞老化的信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。這項(xiàng)研究的關(guān)鍵是將細(xì)胞老化過(guò)程轉(zhuǎn)化為一種負(fù)反饋回路，有效地延緩了細(xì)胞的衰老過(guò)程。這一被稱為基因振蕩器的重塑電路，使細(xì)胞周期性地在兩種有害的“老化”狀態(tài)之間切換，避免長(zhǎng)時(shí)間固定在任一狀態(tài)，從而減緩了細(xì)胞的退化過(guò)程。通過(guò)基因和化學(xué)干預(yù)手段，他們?nèi)〉昧肆钊瞬毮康募?xì)胞壽命延長(zhǎng)效果，刷新了基因和化學(xué)干預(yù)在延長(zhǎng)壽命方面的紀(jì)錄。

這項(xiàng)研究成果代表了利用合成生物學(xué)重塑細(xì)胞老化過(guò)程的概念驗(yàn)證?？紤]到老化途徑的保守性，這一發(fā)現(xiàn)有望為設(shè)計(jì)能夠促進(jìn)更復(fù)雜生物壽命延長(zhǎng)的合成基因電路奠定基礎(chǔ)。

“這是首次運(yùn)用計(jì)算引導(dǎo)的合成生物學(xué)和工程原理，通過(guò)合理重設(shè)計(jì)基因電路和重新編程老化過(guò)程，有效促進(jìn)壽命延長(zhǎng)?！奔又荽髮W(xué)圣地亞哥分校生物科學(xué)學(xué)院分子生物學(xué)系的郝楠博士表示，他還是該校合成生物學(xué)研究所的聯(lián)合主任。

郝楠是該團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的題為《工程延壽：設(shè)計(jì)一種用于減緩細(xì)胞老化的合成基因振蕩器》的研究論文的高級(jí)作者。他們?cè)谡撐闹锌偨Y(jié)道：“我們的結(jié)果建立了基因網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與細(xì)胞壽命之間的聯(lián)系，這可能為合理設(shè)計(jì)的基因電路減緩老化提供了線索?！?/p>

人類壽命與個(gè)體細(xì)胞的老化密切相關(guān)，細(xì)胞老化是一種基礎(chǔ)而復(fù)雜的生物過(guò)程，也是許多疾病的潛在驅(qū)動(dòng)因素。包括酵母、植物、動(dòng)物和人類細(xì)胞在內(nèi)，所有細(xì)胞都包含負(fù)責(zé)許多生理功能的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

然而，加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在一個(gè)中央基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的控制下，細(xì)胞的老化方式并不完全相同。幾年前，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始研究細(xì)胞老化的機(jī)制。通過(guò)使用酵母菌作為人類細(xì)胞老化模型，他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞在其整個(gè)壽命過(guò)程中會(huì)經(jīng)歷一系列分子變化，最終退化和死亡。但科學(xué)家們注意到，具有相同遺傳物質(zhì)并處于相同環(huán)境中的細(xì)胞可能會(huì)沿著不同的老化路徑發(fā)展。大約一半的細(xì)胞通過(guò)DNA穩(wěn)定性逐漸下降的方式衰老，而另一半則與線粒體退化（細(xì)胞的能量生產(chǎn)單位）相關(guān)。

在確定了細(xì)胞在老化過(guò)程中遵循的兩個(gè)不同方向后，研究人員通過(guò)基因操作延長(zhǎng)了細(xì)胞的壽命。在他們最新的研究中，團(tuán)隊(duì)利用合成生物學(xué)方法，在酵母細(xì)胞中構(gòu)建了一種合成基因振蕩器，使細(xì)胞無(wú)法達(dá)到與老化相關(guān)的正常退化水平。

想象一輛汽車，它要么隨著發(fā)動(dòng)機(jī)的磨損老化，要么隨著變速器的磨損老化，但不會(huì)同時(shí)發(fā)生。加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究團(tuán)隊(duì)設(shè)想了一種“智能老化過(guò)程”，通過(guò)循環(huán)衰退從一個(gè)老化機(jī)制轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪粋€(gè)，延長(zhǎng)細(xì)胞的壽命。

研究人員首先使用計(jì)算機(jī)模擬了核心老化電路的運(yùn)作方式，這有助于他們?cè)跇?gòu)建或修改細(xì)胞中的電路之前設(shè)計(jì)和測(cè)試想法。與傳統(tǒng)的基因策略相比，這種方法在節(jié)省時(shí)間和資源上具有優(yōu)勢(shì)，可以找到有效的延長(zhǎng)壽命策略。

在他們使用酵母菌細(xì)胞進(jìn)行的研究和測(cè)試中，團(tuán)隊(duì)利用微流控和時(shí)相顯微鏡技術(shù)跟蹤了細(xì)胞在其壽命過(guò)程中的老化過(guò)程。為了控制酵母細(xì)胞的老化，團(tuán)隊(duì)操縱了兩個(gè)保守的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的表達(dá)：silent information regulator 2 (Sir2)和heme activator protein 4 (Hap4)。Sir2和Hap4的表達(dá)是相互關(guān)聯(lián)的，其中一個(gè)的表達(dá)會(huì)抑制另一個(gè)的表達(dá)。這導(dǎo)致了一種自然發(fā)生且廣泛保守的轉(zhuǎn)錄切換開(kāi)關(guān)，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞決定其命運(yùn)。作者的最新研究描述了他們?cè)诮湍讣?xì)胞中構(gòu)建了一種合成基因振蕩器，重新連接了這個(gè)轉(zhuǎn)錄切換開(kāi)關(guān)，使細(xì)胞在兩種細(xì)胞退化狀態(tài)之間產(chǎn)生持續(xù)的振蕩。通過(guò)在Sir2-HAP電路中創(chuàng)建負(fù)反饋回路，合成振蕩器延遲了酵母細(xì)胞進(jìn)入兩種細(xì)胞退化狀態(tài)之一的過(guò)程?！斑@些振蕩通過(guò)延遲衰老的承諾，無(wú)論是染色質(zhì)沉默的喪失還是血紅素的耗盡，增加了細(xì)胞的壽命?！?/p>

研究發(fā)現(xiàn)，含有合成基因振蕩器的細(xì)胞壽命明顯比野生型細(xì)胞更長(zhǎng)，壽命延長(zhǎng)了82%。“這是我們通過(guò)基因干擾觀察到的在酵母中最顯著的壽命延長(zhǎng)效果?！?/p>

在電路工程過(guò)程中，研究人員還構(gòu)建并表征了具有損壞或減弱反饋交互的合成電路版本?！斑@些電路都沒(méi)有在大部分細(xì)胞中產(chǎn)生持續(xù)的振蕩，這證明了連接性和反饋交互的強(qiáng)度在產(chǎn)生振蕩中的重要性?！彼麄冎赋觥?/p>

這項(xiàng)新的合成生物學(xué)成就有望重塑對(duì)延緩老化的科學(xué)方法。與許多化學(xué)和基因試圖將細(xì)胞迫使進(jìn)入人工“年輕”狀態(tài)的方法不同，這項(xiàng)新研究提供了證據(jù)，通過(guò)積極阻止細(xì)胞走向衰老和死亡的預(yù)定路徑，基因振蕩器可以成為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的通用系統(tǒng)。

郝楠表示：“這是首次運(yùn)用計(jì)算引導(dǎo)的合成生物學(xué)和工程原理，通過(guò)合理重設(shè)計(jì)基因電路和重新編程老化過(guò)程，有效促進(jìn)壽命延長(zhǎng)。我們的振蕩細(xì)胞的壽命超過(guò)了通過(guò)無(wú)偏基因篩選鑒定出的任何最長(zhǎng)壽命菌株?！?/p>

研究人員補(bǔ)充道：“我們的結(jié)果建立了基因網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與細(xì)胞壽命之間的聯(lián)系，這可能為合理設(shè)計(jì)的基因電路減緩老化提供了線索…我們的工作是概念驗(yàn)證的一個(gè)例子，證明了合成生物學(xué)在重新編程細(xì)胞老化過(guò)程方面的潛力。這項(xiàng)研究為未來(lái)的科學(xué)探索和應(yīng)用提供了重要的啟示。合成基因振蕩器的成功構(gòu)建和細(xì)胞壽命延長(zhǎng)的效果表明，通過(guò)合成生物學(xué)的方法，我們可以重新塑造細(xì)胞老化的進(jìn)程，為人類的健康和壽命延長(zhǎng)提供新的可能性。

這項(xiàng)突破性研究的影響不僅僅局限于細(xì)胞壽命延長(zhǎng)領(lǐng)域。合成基因電路的設(shè)計(jì)和優(yōu)化對(duì)于理解和干預(yù)其他復(fù)雜生物過(guò)程也具有重要意義。未來(lái)的研究可能會(huì)擴(kuò)展這一概念，將其應(yīng)用于其他生物系統(tǒng)，以解決人類面臨的健康挑戰(zhàn)。

盡管該研究仍處于實(shí)驗(yàn)室階段，但它為壽命科學(xué)和抗衰老研究打開(kāi)了新的大門。郝楠團(tuán)隊(duì)的成果為未來(lái)的生命科學(xué)研究提供了有益的啟示，鼓舞人們探索更多創(chuàng)新方法，延緩細(xì)胞老化和促進(jìn)健康長(zhǎng)壽。

這項(xiàng)具有里程碑意義的研究成果已在《科學(xué)》雜志上發(fā)表，將為國(guó)際學(xué)術(shù)界和科研社區(qū)帶來(lái)廣泛關(guān)注。未來(lái)，科學(xué)家們將繼續(xù)深入研究和優(yōu)化這項(xiàng)技術(shù)，以期實(shí)現(xiàn)更廣泛的應(yīng)用和更深入的理解。

細(xì)胞延壽的前景令人振奮，而這項(xiàng)研究也彰顯了中國(guó)在合成生物學(xué)領(lǐng)域的重要地位和貢獻(xiàn)。中國(guó)科學(xué)家們的努力和創(chuàng)新為全球科學(xué)界帶來(lái)了新的突破，為人類的健康和長(zhǎng)壽帶來(lái)了更多希望。相信隨著進(jìn)一步的研究和探索，我們將迎來(lái)更多關(guān)于細(xì)胞延壽的驚人發(fā)現(xiàn)，為人類的健康和幸福作出更大貢獻(xiàn)。

編輯：彭佳慧