中醫(yī)藥在肺癌治療上積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，也記載了不少具有抑癌、抗癌作用的中藥材，其中曝光率最高的要數(shù)“黃芩”。中醫(yī)理論認(rèn)為其長(zhǎng)于“清上焦之熱”，故多用于呼吸系統(tǒng)“實(shí)癥”。但它究竟如何發(fā)揮“扶正祛邪”的作用？一直以來都無明確答案。

近日，上海市第十人民醫(yī)院范理宏教授團(tuán)隊(duì)在中藥抗腫瘤領(lǐng)域取得重大突破——首次證實(shí)黃芩中含量最高的一類黃酮類物質(zhì)黃芩素，可通過減少線粒體DNA的釋放來抑制炎癥驅(qū)動(dòng)的腫瘤發(fā)生，從而明確了黃芩素在早期肺癌治療中的作用靶點(diǎn)。至此，黃芩“扶正祛邪”不再只是中醫(yī)學(xué)基于臨床經(jīng)驗(yàn)的宏觀論述，而是從微觀層面闡明了黃芩素驅(qū)動(dòng)細(xì)胞能量中心——線粒體，進(jìn)而抑癌抗癌的分子機(jī)制。相關(guān)研究近日在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》上發(fā)表。

既往關(guān)于肺癌病理機(jī)制的研究證實(shí)，肺部惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與線粒體功能異常以及炎癥反應(yīng)的過度激活密切相關(guān)。一種稱為“DNA受體環(huán)狀GMP-AMP合酶（cGAS）”的物質(zhì)，負(fù)責(zé)識(shí)別由線粒體釋放的DNA，其慢性激活有可能通過I型干擾素驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)生，但驅(qū)動(dòng)的具體分子過程尚不清楚。

為揭示其中的機(jī)制和具體過程，范理宏團(tuán)隊(duì)選取原位肺癌模型小鼠為研究對(duì)象，評(píng)估黃芩素對(duì)早期肺癌的療效同時(shí)探尋具體的分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，在黃芩素干預(yù)下，小鼠肺癌病灶數(shù)量顯著減少。通過對(duì)小鼠肺組織的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)黃芩素逆轉(zhuǎn)了癌變過程中組織內(nèi)氧化磷酸化水平的下降與DNA傳感途徑的激活。而氧化磷酸化是細(xì)胞能量代謝的核心，換言之，能量不足在炎癥驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生中起了至關(guān)重要的作用。

團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用模型小鼠的胚胎成纖維細(xì)胞（MEF）來探究線粒體功能障礙對(duì)腫瘤發(fā)生的影響，以及黃芩素對(duì)致癌作用的逆轉(zhuǎn)。結(jié)果提示Kras與p53兩處基因的突變會(huì)誘導(dǎo)線粒體DNA的釋放，進(jìn)而激活可促癌的I型干擾素反應(yīng)。而黃芩素可顯著逆轉(zhuǎn)線粒體DNA向細(xì)胞質(zhì)的釋放。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)黃芩素以劑量依賴（劑量越高，效果越明顯）的方式顯著抑制了cGAS-STING信號(hào)通路的激活，從而抑制炎癥驅(qū)動(dòng)的致癌作用。此外，研究人員還找到了黃芩素在cGAS上作用位點(diǎn)的精確位置。

這項(xiàng)研究首次提出中藥單體黃芩素可以有效抑制早期肺癌的發(fā)生，為中醫(yī)藥治療早期肺癌提供了新方案；首次闡明了cGAS是黃芩素治療早期肺癌的作用靶點(diǎn)，為黃芩素的臨床應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)理論依據(jù)。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41392-023-01326-6

來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)