近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院房靜遠(yuǎn)教授團(tuán)隊(duì)在《自然-微生物學(xué)》在線發(fā)表論文，首次揭示他汀類(lèi)藥物塑造的腸道微環(huán)境預(yù)防結(jié)直腸癌發(fā)生的潛在機(jī)制。

結(jié)直腸癌是一種由腺瘤-腺癌緩慢進(jìn)展的惡性腫瘤。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，他汀類(lèi)藥物與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，因此了解他汀類(lèi)藥物發(fā)揮作用的具體機(jī)制，有助于在結(jié)直腸癌預(yù)防上實(shí)現(xiàn)新突破。

他汀類(lèi)藥物的預(yù)防機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)供圖

該團(tuán)隊(duì)通過(guò)仁濟(jì)醫(yī)院的結(jié)直腸癌隊(duì)列研究，展示了他汀類(lèi)藥物服用者具有更低的腺瘤復(fù)發(fā)率，進(jìn)一步佐證了他汀類(lèi)藥物可以預(yù)防結(jié)直腸癌的流行病學(xué)證據(jù)；接著，利用小鼠構(gòu)建腸道自發(fā)成瘤模型，發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物可以抑制小鼠腸道腫瘤形成。為了探究該預(yù)防作用背后的機(jī)制，研究人員綜合運(yùn)用臨床試驗(yàn)、臨床標(biāo)本、體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)、細(xì)菌突變體、代謝質(zhì)譜、轉(zhuǎn)錄調(diào)控等資源及技術(shù)。發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可以調(diào)節(jié)小鼠腸道微生物群，改變宿主色氨酸代謝水平，從而導(dǎo)致羅伊氏乳桿菌的生長(zhǎng)。此外，一項(xiàng)志愿者臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在接受他汀類(lèi)藥物治療后，受試者糞便中的羅伊氏乳桿菌豐度上調(diào)。

研究者指出，羅伊氏乳桿菌的保護(hù)作用可能是由該菌產(chǎn)生的色氨酸代謝產(chǎn)物引起，為了進(jìn)一步證實(shí)該結(jié)論，作者構(gòu)建了羅伊氏乳桿菌突變株，該突變株抑制小鼠腸道腫瘤形成的能力大為減弱，通過(guò)細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合并拮抗其轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生。

該研究首次揭示了腸道微生物群是他汀類(lèi)藥物化學(xué)預(yù)防的基礎(chǔ)，并提出可使用單一共生菌或其代謝產(chǎn)物作為目前結(jié)直腸癌預(yù)防策略的補(bǔ)充，為結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防奠定了新的思路。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41564-023-01363-5

來(lái)源：《自然—微生物學(xué)》