近日，上?？萍即髮W(xué)王皞鵬課題組、復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院吳海濤團(tuán)隊(duì)、中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心許琛琦實(shí)驗(yàn)室和上海市第一人民醫(yī)院宋獻(xiàn)民課題組聯(lián)手，針對(duì)腦膠質(zhì)瘤、頭頸腫瘤等實(shí)體瘤，開發(fā)出新型細(xì)胞免疫治療設(shè)計(jì)方法，能顯著提升腫瘤治療效果。相關(guān)成果已在線發(fā)表于《細(xì)胞研究》，并入選雜志精選論文。

逆轉(zhuǎn)CAR-T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)示意。受訪者供圖

生理狀態(tài)下T細(xì)胞可以識(shí)別消除體內(nèi)突變的腫瘤細(xì)胞，但狡猾的腫瘤細(xì)胞可以隱藏躲避T細(xì)胞追蹤。于是科學(xué)家們給T細(xì)胞裝上了可以識(shí)別腫瘤的“導(dǎo)航”，即嵌合型抗原受體（CAR），裝上“導(dǎo)航”的CAR-T細(xì)胞可以精準(zhǔn)找到腫瘤細(xì)胞。但目前CAR-T療法還有許多缺陷，比如它在體內(nèi)不能長時(shí)間存續(xù)，且容易出現(xiàn)疲勞耗竭的狀態(tài)，導(dǎo)致腫瘤消除困難和反復(fù)發(fā)作。

就像人不停地去干同一件事情，就會(huì)耗盡精力、失去耐心，CAR-T細(xì)胞重復(fù)接受腫瘤抗原的刺激也會(huì)發(fā)生耗竭。然而，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，即使沒有腫瘤抗原的刺激，CAR-T細(xì)胞也會(huì)自發(fā)耗竭，這主要與CAR-T細(xì)胞會(huì)自發(fā)產(chǎn)生一種持續(xù)的基底信號(hào)有關(guān)。明確CAR-T細(xì)胞基底信號(hào)的產(chǎn)生機(jī)制和調(diào)控方法有望解決CAR-T細(xì)胞自發(fā)耗竭的難題，是近年來領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

“本研究首次發(fā)現(xiàn)CAR表面部分區(qū)域會(huì)帶有正電，由此產(chǎn)生的靜電作用是CAR-T細(xì)胞基底信號(hào)發(fā)生的主要原因?！痹撜撐牡谝蛔髡?、復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院陳健醫(yī)師介紹說。

據(jù)此，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了兩種針對(duì)性的新型優(yōu)化設(shè)計(jì)方法。第一種方法是提高CAR-T培養(yǎng)環(huán)境中的離子濃度。如同電線外面的絕緣外皮，高濃度的離子隔絕CAR之間的靜電作用從而減弱基底信號(hào)，逆轉(zhuǎn)CAR-T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)?；蚋脑靸?yōu)化CAR表面電荷分布是研究團(tuán)隊(duì)提出的另一項(xiàng)設(shè)計(jì)方案，這樣就從根本上減弱基底信號(hào)進(jìn)而使CAR-T細(xì)胞恢復(fù)功能，獲得顯著提升的抗腫瘤能力。

目前，該研究還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。鑒于其在臨床前試驗(yàn)中展現(xiàn)的良好應(yīng)用前景，科學(xué)家們將繼續(xù)探索，爭取早日將試驗(yàn)成果應(yīng)用于臨床，造福腫瘤患者。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41422-023-00789-0

來源：《細(xì)胞研究》、《中國科學(xué)報(bào)》