在量化血管紅細(xì)胞分布中基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的指標(biāo)方面取得的激動(dòng)人心的進(jìn)展，將使我們能夠跟蹤單個(gè)癌細(xì)胞在擁擠的血管中穿行的過程，隨著紅細(xì)胞在患者體內(nèi)的旅程中隨機(jī)移動(dòng)。

Amanda Randles博士是杜克大學(xué)的Alfred Winborne Mordecai和Victoria Stover Mordecai生物醫(yī)學(xué)科學(xué)助理教授，也是美國國家發(fā)明家學(xué)院（NAI）的成員。

為什么要量化血流中的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)？

直到最近，要在復(fù)雜的循環(huán)系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生準(zhǔn)確的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和相互作用的表現(xiàn)，是超出我們能力范圍的。在過去的幾十年里，我們看到了計(jì)算能力的驚人增長，以及利用大規(guī)模超級計(jì)算機(jī)捕捉血管中細(xì)胞模型的逼真的三維模擬的能力?，F(xiàn)在，我們具備了成功模擬數(shù)億個(gè)細(xì)胞相互作用的計(jì)算能力，問題轉(zhuǎn)向我們?nèi)绾卫眠@些逼真的模型提供有意義的結(jié)果。

在這些進(jìn)展的基礎(chǔ)上，由研究生Sayan Roychowdhury領(lǐng)導(dǎo)的我們的團(tuán)隊(duì)正在努力利用計(jì)算模型，為了解癌細(xì)胞輸運(yùn)的機(jī)制提供急需的見解。預(yù)測腫瘤細(xì)胞的路徑可以讓我們知道它可能會(huì)抵達(dá)血管壁并附著以建立次要腫瘤部位。我們的身體包含著6萬英里的動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管的錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，充滿了超過25萬億個(gè)紅細(xì)胞。單個(gè)腫瘤細(xì)胞穿過這個(gè)復(fù)雜而擁擠的超級高速公路的特定路徑，取決于它與沿途遇到的每一組紅細(xì)胞的隨機(jī)相互作用。

舉個(gè)例子，想象一下你在購物季節(jié)的高峰期嘗試穿過擁擠的購物中心。你不斷地改變方向，以避免撞到人，當(dāng)你意外地踏入別人的路線時(shí)，會(huì)改變方向。你穿過購物中心擁擠的走廊或商店擁擠的過道的方式取決于周圍有多少人、他們是誰以及他們站在哪里。同樣，癌細(xì)胞在循環(huán)系統(tǒng)的任何區(qū)域中的軌跡都會(huì)受到周圍細(xì)胞的位置、細(xì)胞類型和它們各自的方向的影響。周圍細(xì)胞的位置從不是靜態(tài)的。在任何給定的時(shí)間點(diǎn)，同一空間位置可以由完全不同的一組細(xì)胞占據(jù)。

要了解癌細(xì)胞的一般運(yùn)動(dòng)，單個(gè)模擬無法捕捉到癌細(xì)胞軌跡的變化。另一方面，用略微擾動(dòng)的鄰近細(xì)胞位置模擬癌細(xì)胞一百萬次顯然是不可行的。因此，需要一種智能取樣的方法來確定需要模擬多少個(gè)不同的表示和方向，以充分采樣空間并提供有意義的結(jié)果。

我們需要許多細(xì)胞配置來確定癌細(xì)胞所有可能的軌跡，但我們不知道多少足夠。因此，我們開始確定一種識(shí)別隨機(jī)放置的細(xì)胞分布并量化不同細(xì)胞配置的方法。但首先，我們必須開發(fā)特定的方法來測量和描述代表紅細(xì)胞在群組中定位的所有不同模式。

The Jaccard index is used to quantify spatial similarity between two configurations. [Roychowdhury et al, International Conference on Computational Science. Springer, Cham, 2022.]

超級計(jì)算機(jī)模擬

首先，我們生成了一個(gè)計(jì)算機(jī)模擬，模擬一個(gè)充滿紅細(xì)胞的大系統(tǒng)，然后將三維血管引入模擬。將血管放置在系統(tǒng)中，所有適合其中的紅細(xì)胞以空間位置和方向的方式被保存，以創(chuàng)建特定的配置。我們通過在系統(tǒng)中的不同位置重新填充血管來生成幾個(gè)這樣的紅細(xì)胞配置。

然后，我們應(yīng)用了徑向分布函數(shù)——研究人員通常用于計(jì)算分子動(dòng)力學(xué)模型中密集分布內(nèi)部的隨機(jī)性的公式。這個(gè)函數(shù)確認(rèn)了我們模擬中紅細(xì)胞的現(xiàn)實(shí)、隨機(jī)放置和間距。

我們研究的下一步是專注于提出一種比較所有生成配置的數(shù)值方法。我們應(yīng)用了Jaccard指數(shù)，一種用于衡量樣本集之間相似性的量化指標(biāo)，通過比較每個(gè)配置在空間中共享的體積量來確定紅細(xì)胞分組是否不同。這需要我們將雙凹紅細(xì)胞形狀映射到三維網(wǎng)格點(diǎn)上，并計(jì)算所有模式的共享點(diǎn)。最終，我們得到了一個(gè)可計(jì)算的值來描述它們的相似性。

我們發(fā)現(xiàn)，在某一點(diǎn)之后，增加不同紅細(xì)胞分組的數(shù)量并沒有顯著改變概率分布。實(shí)際上，隨著數(shù)字的增加，分布更加可預(yù)測。當(dāng)我們看著紅細(xì)胞在比單根頭發(fā)還細(xì)和比電腦顯示器像素還短的圓柱中隨機(jī)聚集時(shí)，我們觀察到了72種獨(dú)特的配置，并得出結(jié)論這是一個(gè)足夠的大小來準(zhǔn)確預(yù)測這個(gè)管道的參數(shù)。

由于紅細(xì)胞分布的隨機(jī)模式，我們需要一種采樣完整分布數(shù)組的方法，如果我們希望確定單個(gè)細(xì)胞的行為。我們建立了數(shù)值方法來定量測量和描述一系列細(xì)胞分布。這使我們更接近確定最好描述所有可能性的細(xì)胞分布集。

未來方向

我們希望，智能采樣細(xì)胞配置將使我們更有效地利用昂貴的超級計(jì)算機(jī)模擬。這項(xiàng)研究得以實(shí)現(xiàn)，要感謝我們在2013年開發(fā)的HARVEY代碼，用于測量血液流動(dòng)動(dòng)力學(xué)。我們已將其優(yōu)化以在一些世界上最大的超級計(jì)算機(jī)上高效運(yùn)行。隨著時(shí)間的推移，高性能計(jì)算在生物醫(yī)學(xué)研究中變得越來越有用。

模擬給我們帶來了對疾病進(jìn)展和藥物反應(yīng)的新見解。生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展取決于我們對高性能計(jì)算的深入理解。今天，生物醫(yī)學(xué)和高性能計(jì)算領(lǐng)域是密不可分的。我們現(xiàn)在可以同時(shí)模擬數(shù)億個(gè)紅細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和行為。有了這種新的能力，我們必須回答一個(gè)問題，即如何利用這些信息得出實(shí)際的結(jié)論。血管內(nèi)細(xì)胞的行為只是這項(xiàng)技術(shù)的一個(gè)應(yīng)用。我們可以模擬各種情況下的粒子、原子和細(xì)胞。

參考文獻(xiàn)

1. Roychowdhury, Sayan, Erik W. Draeger, and Amanda Randles. “Establishing Metrics to Quantify Underlying Structure in Vascular Red Blood Cell Distributions.”?International Conference on Computational Science. Springer, Cham, 2022.
2. Rossinelli, Diego, et al. “The in-silico lab-on-a-chip: petascale and high-throughput simulations of microfluidics at cell resolution.”?Proceedings of the International Conference for High Performance Computing, Networking, Storage and Analysis. 2015.?https://doi.org/10.1145/2807591.2807677
3. Ames, Jeff, et al. “Multi-GPU immersed boundary method hemodynamics simulations.”?Journal of computational science?44 (2020): 101153.?https://doi.org/10.1016/j.jocs.2020.101153
4. Randles, Amanda Peters, et al. “Performance analysis of the lattice Boltzmann model beyond Navier-Stokes.”?2013 IEEE 27th International Symposium on Parallel and Distributed Processing. IEEE, 2013.?https://doi.org/10.1109/IPDPS.2013.109
5. Randles, Amanda, Erik W. Draeger, and Peter E. Bailey. “Massively parallel simulations of hemodynamics in the primary large arteries of the human vasculature.”?Journal of computational science?9 (2015): 70-75.?https://doi.org/10.1016/j.jocs.2015.04.003

編輯：王洪

排版：李麗