研究成果示意圖。受訪者供圖

為什么有些人抽煙喝酒、熬夜打游戲，不管怎么作也不得腫瘤，而有些人生活規(guī)律、飲食均衡，還是得了腫瘤，早早離世。是天生的命不好，還是運氣太差？

2月3日，《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》刊發(fā)了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所教授黃波團(tuán)隊的一項關(guān)于原始腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊過程的研究成果。該研究從源頭部分解釋了人為什么得腫瘤、如何不得腫瘤背后的機(jī)制。

腫瘤細(xì)胞并不等同于腫瘤

去年，國家癌癥中心發(fā)布的最新一期全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2016年，中國新發(fā)癌癥約406萬例，相當(dāng)于每天超1萬人被診斷出癌癥，每分鐘有8個人患癌。其中男性患癌的比例要高于女性。

在所有癌癥中，肺癌的患病率遠(yuǎn)高于其他癌種，僅2016年就有超過80萬人被診斷為肺癌，其中，近66萬名患者去世，分別占所有癌癥發(fā)病和死亡人數(shù)的20%和27%以上。

此前，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)中，中國新發(fā)癌癥病例457萬例、癌癥死亡病例300萬例，兩者數(shù)據(jù)分別高居全球第一。

眾所周知，腫瘤發(fā)生是DNA突變的結(jié)果。不過，DNA突變卻是一個正常的生理現(xiàn)象，在正常人體細(xì)胞中高頻出現(xiàn)。

“DNA突變作為一種隨機(jī)事件，在絕大多數(shù)情況下會導(dǎo)致細(xì)胞死亡或不產(chǎn)生顯著影響，只有在極少數(shù)情況下，DNA突變才會導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化成腫瘤細(xì)胞。盡管DNA突變導(dǎo)致正常細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的幾率非常低，但由于機(jī)體內(nèi)DNA突變的累計量極其巨大，使得機(jī)體出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞成為一個不可避免的結(jié)局，這一結(jié)局在個體中普遍存在?！秉S波告訴《中國科學(xué)報》，但這些腫瘤細(xì)胞并不等同于腫瘤。

在人群中，只有極少數(shù)個體的腫瘤細(xì)胞最終發(fā)展成為有臨床癥狀的腫瘤，即人們常說的“得了腫瘤”。

那么，同樣是惡性轉(zhuǎn)化的腫瘤細(xì)胞，為什么出現(xiàn)“長腫瘤”亦或“不長腫瘤”的不同結(jié)局呢？

黃波表示，這其中的一個重要原因是機(jī)體存在強(qiáng)大的免疫監(jiān)視，特別與一類稱之為CD8+ T細(xì)胞的關(guān)鍵免疫細(xì)胞相關(guān)，其識別腫瘤細(xì)胞表面的腫瘤抗原進(jìn)而將腫瘤細(xì)胞殺滅。

不過，總有少數(shù)腫瘤細(xì)胞能夠逃避CD8+ T細(xì)胞的識別和殺傷，特別是突變所致的腫瘤細(xì)胞在最初形成之際，該初始腫瘤細(xì)胞面臨接受免疫監(jiān)視或逃逸監(jiān)視的選擇，從而決定腫瘤的最終命運，因此，闡明該事件背后的機(jī)制是腫瘤免疫研究的核心問題。

腫瘤免疫如何逃逸

但該機(jī)制一直是個謎團(tuán)。究其原因，主要是缺乏相應(yīng)的腫瘤模型（一個腫瘤細(xì)胞長出一個腫瘤）和手段。

為了破解這一謎團(tuán)，研究人員從腫瘤種子細(xì)胞入手。腫瘤種子細(xì)胞也稱為腫瘤干細(xì)胞，是非常少的一群能夠自我更新的關(guān)鍵腫瘤細(xì)胞，具有極強(qiáng)的成瘤性，是腫瘤發(fā)生的根源。

黃波團(tuán)隊前期利用生物機(jī)械力學(xué)原理，建立了軟的三維纖維蛋白凝膠培養(yǎng)系統(tǒng)，能夠在體外篩選、擴(kuò)增腫瘤種子細(xì)胞，在體內(nèi)接種5個細(xì)胞即可在免疫正常的小鼠體內(nèi)成瘤。

在該研究中，研究團(tuán)隊成功接種一個腫瘤種子細(xì)胞，使其能夠在免疫正常小鼠體內(nèi)長出腫瘤。利用該手段，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)單個腫瘤種子細(xì)胞，盡管在免疫缺陷的小鼠體內(nèi)均可成瘤，但在免疫正常的小鼠體內(nèi)只有一部分成瘤。這表明腫瘤種子細(xì)胞成瘤的能力相似，但受免疫識別和監(jiān)視的特性卻存在差別。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，這些最終能發(fā)展成為腫瘤的種子細(xì)胞均高表達(dá)一種稱之為CSDE1的RNA結(jié)合蛋白。進(jìn)一步的分子機(jī)制探究揭示，原始的腫瘤種子細(xì)胞在早期擴(kuò)增階段，受微環(huán)境生物機(jī)械力的作用，出現(xiàn)了表觀遺傳修飾的差異，導(dǎo)致一部分腫瘤種子細(xì)胞高表達(dá)CSDE1，而另一部分則低表達(dá)該蛋白。

并且，CSDE1通過穩(wěn)定一種磷酸水解酶PTPN2的mRNA而上調(diào)其表達(dá)，PTPN2識別磷酸化的酪氨酸位點，從而使STAT1去磷酸化而失活?；罨腟TAT1是啟動抗腫瘤免疫的關(guān)鍵信號，它能夠使腫瘤細(xì)胞高表達(dá)腫瘤抗原，促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞識別和殺傷腫瘤細(xì)胞。

“因此，一旦STAT1分子失活，腫瘤種子細(xì)胞獲得了腫瘤免疫逃逸的表型，進(jìn)而逃避免疫攻擊，最終發(fā)展成為具有臨床癥狀的腫瘤?！秉S波認(rèn)為，這就是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在不同個體發(fā)展結(jié)局各異的源頭機(jī)制。

此外，黃波團(tuán)隊還利用單一腫瘤細(xì)胞成瘤模型，模擬了腫瘤發(fā)生極早期其原始腫瘤細(xì)胞與免疫互作過程，揭示出腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制，為目前臨床腫瘤免疫治療后復(fù)發(fā)提供了新的理論基礎(chǔ)和研究方法，為發(fā)展下一代腫瘤免疫治療提供了潛在策略。

據(jù)悉，此項研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程項目的支持。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所助理研究員呂家迪和博士后周雅博為論文共同第一作者，黃波教授為論文通訊作者。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abq6024

來源：《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》