近日，中國科學院深圳先進技術研究院·醫(yī)療機器人與微創(chuàng)手術器械研究中心秦文健博士團隊在數字病理圖像分析領域先后取得多項研究進展，團隊針對如何對數字病理圖像單張巨大尺寸計算、多倍率信息利用、跨尺度信息融合的技術挑戰(zhàn)，開展一系列相關研究，實現了“從算法模型創(chuàng)新——到實際臨床驗證”的科研思路。相關工作前期發(fā)表生物醫(yī)學信息領域國際權威期刊IEEE Journal of Biomedical and Health Informatics,?病理領域國際權威期刊THE?AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY和GENES上。
病理學診斷是癌癥臨床確診的金標準，它是通過顯微鏡觀察病變微觀組織、細胞的形態(tài)變化，對癌癥診斷分期，為腫瘤患者提供術前診斷、治療方案和術后預期的參考依據。隨著患癌人數的增加，病理學診斷的需求也日益擴增，但是目前國內病理專家數量嚴重不足。數字病理成像技術為解決我國病理醫(yī)生嚴重匱乏及資源分配不均勻的困境提供了可行的技術途徑，該技術通過光學拼接掃描方式實現對完整病理玻片的數字化，得到全景病理圖像。然而，面對單張十億像素級的全景病理圖像，人工對病理細胞分析的工作量巨大且易出錯。
近年來，隨著數字病理成像速度提升和深度學習算法的成熟，通過深度學習算法對數字病理圖像自動提取特征，并在量化計算后給出量化評價，該分析過程具有很好的重復性、穩(wěn)定性、魯棒性，不僅可以得到客觀的診斷結果，還依靠計算機自動化計算，大大提高工作效率，降低醫(yī)生工作負擔。盡管基于深度學習的病理智能計算取得了一定進展，然而，在真實臨床應用中，病理學家通常以不同的放大倍率組合信息，即從亞核O（0.1μm）到細胞(≈O（10μm））和細胞間(≈O（100μm）），到其他更大尺度的組織(≈O（1mm））進行診斷。因此如何解決“金字塔”形式存儲的多倍率信息有效利用與單張巨大尺寸的圖像快速、準確計算依然存在技術挑戰(zhàn)。
針對不同放大倍率下組織病理學圖像信息融合的不足，秦文健團隊通過長期不懈的積累，提出了一種創(chuàng)新性的深度多倍率相似性學習方法，該方法不僅有助于多放大倍率學習模型的可解釋性，易于可視化低維（如細胞級）到高維（如組織級）的特征表示，克服了跨放大倍率信息傳播理解的困難；同時借助于相似性交叉熵損失函數的設計，可以更好學習交叉放大倍率之間信息的相似性。最后通過不同主干網絡特征提取和不同放大倍率組合的實驗驗證了所提出方法的有效性，并進一步通過可視化方式展示其解釋能力，分別在公開和臨床的組織病理學數據集上開展實驗以驗證方法性能，與現有方法對比，其曲線下面積（AUC）、準確度均取得了優(yōu)異的性能。相關研究工作以“Deep Multi-Magnification Similarity Learning for Histopathological Image Classification”為題發(fā)表于生物醫(yī)學信息領域國際權威期刊IEEE Journal of Biomedical and Health Informatics（DOI: 10.1109/JBHI.2023.3237137），博士生刁頌輝為論文第一作者。
秦文健團隊在數字病理圖像分析領域取得系列進展-肽度TIMEDOO
圖1：研究團隊提出的多倍率病理圖像計算方法新框架和結果
團隊前期研究中發(fā)現，經驗豐富的病理學家通常需要對全景病理圖像中對癌/疑似區(qū)域進行視覺檢查，得到最終的診斷結果。然而，由于全景病理圖像具有單張巨大尺寸的特性，人工視覺診斷是一項勞動強度大和耗時的挑戰(zhàn)性任務。為與臨床實際診療步驟相結合，并驗證算法在臨床的有效性，團隊與臨床醫(yī)院合作實現了自動診斷算法的研究——提出了基于多倍率注意力卷積神經網絡的弱監(jiān)督框架。該方法只需圖像級標簽（而不需要像素級注釋），即可以實現感興趣區(qū)域（癌癥）的檢測，為臨床病理醫(yī)師的診斷直接提示可疑病灶區(qū)域，提升臨床輔助診斷效率。所提出方法在TGCA肝癌數據集進行論證。實驗結果表明，根據曲線下面積、準確度、靈敏度和特異性指標，該框架顯著優(yōu)于單尺度檢測方法，并提供了非常快的檢測時間。同時，方法與三位病理學家的診斷結果相比，團隊提出方法的性能優(yōu)于初級和中級病理學家，略低于高級病理學家。相關研究工作以“Weakly Supervised Framework for Cancer?Region Detection of Hepatocellular Carcinoma in?Whole-Slide Pathologic Images Based on Multiscale?Attention Convolutional Neural Network”為題發(fā)表于病理學領域權威臨床雜志The American Journal of Pathology,（DOI: 10.1016/j.ajpath.2021.11.009），博士生刁頌輝為論文第一作者。
秦文健團隊在數字病理圖像分析領域取得系列進展-肽度TIMEDOO
圖2：團隊提出的多倍率弱監(jiān)督框架實驗結果
為融合病理圖像形態(tài)學信息與分子基因功能信息實現病人生存狀態(tài)的準確預測，團隊結合前期病理圖像計算的工作積累，設計了融合病理圖像與基因的多模態(tài)生存預后預測模型，揭示了多模態(tài)信息對癌癥預后有很大的潛力，通過多模態(tài)模型的建模有望為輔助臨床診斷與決策提供有效工具。相關研究工作以“Integrative Histology-Genomic Analysis Predicts Hepatocellular Carcinoma Prognosis Using Deep Learning”為題發(fā)表于Genes（DOI: 10.3390/genes13101770)，碩士生侯嘉馨為第一作者。
秦文健團隊在數字病理圖像分析領域取得系列進展-肽度TIMEDOO
圖3：團隊提出的融合病理與基因的預后預測模型與實驗結果
上述研究工作得到了國家自然科學基金青年項目、面上項目、深圳市基礎重點項目、中科院青年創(chuàng)新促進會等資助。
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來源：中國科學院深圳先進技術研究院