堿基編輯器（Base Editor，BEs）能夠有效修改基因組的特定堿基，為糾正人類已知的致病性單核苷酸變異（Single nucleotide variations，SNVs）帶來希望。基礎科學探索和疾病治療應用亟需構建大量具有致病性SNV的疾病細胞模型用于科學研究，而傳統(tǒng)疾病細胞模型的構建主要依賴人工操作，不僅耗時，而且成本高昂、易出錯。

中國科學院天津工業(yè)生物技術研究所研究員王猛帶領的高通量編輯與篩選平臺實驗室、研究員畢昌昊帶領的合成生物技術實驗室、研究員張學禮帶領的微生物代謝工程實驗室合作，首次建立了自動化的哺乳動物細胞高通量基因操作平臺，可在一周內(nèi)實現(xiàn)上千個動物細胞樣本的自動化編輯，且編輯效率與手動操作效率相當?；诟咄科脚_獲得的293T細胞大量原位基因組編輯數(shù)據(jù)，研究人員開發(fā)了機器學習模型（CAELM）來預測胞嘧啶堿基編輯器（BE4max）的性能。與基于慢病毒整合靶點的傳統(tǒng)機器學習建模相比，本研究創(chuàng)新性地在模型構建中考慮目標序列的真實染色體環(huán)境，結(jié)合編輯靶點序列信息進行機器學習，首次提出染色質(zhì)可及性對編輯結(jié)果的影響權重相對于靶點序列是1/6。為了擴展CAELM預測的兼容性，使CAELM模型適用于更多類型的細胞及不同的CBE堿基編輯器，科研人員在追加的相對較小的不同細胞類型（HepG2）及堿基編輯器（hyA3A-BE4max和Anc-BE4max）的編輯數(shù)據(jù)集上，使模型進行進一步訓練學習，擴展了CAELM的預測范圍。該模型可以比現(xiàn)有模型更準確的預測細胞原位靶點的堿基編輯結(jié)果，并為準確預測人類或其他物種細胞堿基編輯結(jié)果的機器學習模型的構建奠定了基礎。這一工作有望加速基于BEs的基因療法的開發(fā)和臨床應用。

相關研究成果發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）上。研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃、天津市合成生物技術創(chuàng)新能力提升行動、天津市自然科學基金的支持。

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高通量自動化哺乳動物細胞編輯流程示意圖

來源：中科院