一項由威爾康奈爾醫(yī)學院、紐約長老會醫(yī)院、紐約基因組中心、哈佛醫(yī)學院和丹娜-法伯癌癥研究所的研究人員共同領導的研究表明，血液干細胞中常見的自發(fā)突變可能會通過改變干細胞的基因活性程序和它們產(chǎn)生的血細胞混合來促進這些疾病的發(fā)生。這種突變與血癌和心血管疾病的高風險有關。

這種被稱為DNMT3A R882的血液干細胞突變會導致循環(huán)血細胞大量繁殖，或稱為“克隆生長”，這些循環(huán)血細胞也含有這種突變。一般來說，隨著年齡的增長，這種突變生長變得越來越常見，并被認為代表了癌癥發(fā)展的非常早期的惡性前期階段。然而，突變細胞如何產(chǎn)生的分子細節(jié)一直難以確定，因為突變細胞的外觀和功能與正常細胞大致相同。在9月22日發(fā)表在《Nature Genetics》上的這項研究中，研究人員克服了這一挑戰(zhàn)，闡明了DNMT3A中R882突變的影響，DNMT3A是血細胞中最常見的突變基因。

“這些發(fā)現(xiàn)幫助我們了解這些突變細胞是如何超越正常細胞生長的，并為未來可能針對這些細胞的干預措施鋪平了道路，以預防癌癥和其他克隆生長相關的情況。”該研究的資深作者Dan Landau博士說，他是血液學和醫(yī)學腫瘤學部門的醫(yī)學副教授，生理學和生物物理學副教授，威爾康奈爾醫(yī)學的桑德拉和愛德華·邁耶癌癥中心的成員，紐約基因組中心的核心教員，紐約長老會/威爾康奈爾醫(yī)學中心的腫瘤學家。

這項研究是Dan Landau博士的實驗室與哈佛醫(yī)學院(Harvard Medical School)醫(yī)學教授、達納法伯癌癥研究所(Dana Farber Cancer Institute)的Irene Ghobrial的實驗室合作進行的。Ghobrial博士的團隊提供了從多發(fā)性骨髓瘤緩解期患者骨髓中提取的血液干細胞樣本。他們發(fā)現(xiàn)，在這些患者中，血細胞克隆增生相對常見。

Landau博士的團隊評估了來自患者的6000多個細胞，使用“單細胞多組學”技術檢測DNMT3A R882突變，并繪制基因活性和DNA上被稱為甲基化的化學標記，即關閉附近基因的編程標記。通過這種方法，他們前所未有地詳細記錄了含有突變的血液干細胞與正常干細胞的區(qū)別。

例如，研究人員發(fā)現(xiàn)，突變的干細胞在產(chǎn)生成熟血細胞時傾向于紅細胞和產(chǎn)生凝血血小板的細胞，這為血液中克隆增生的患者患心血管疾病的風險更高提供了潛在的理論依據(jù)。

DNMT3A基因通常編碼一種被稱為甲基轉(zhuǎn)移酶的酶，這種酶有助于在DNA上放置甲基化。研究人員發(fā)現(xiàn)，這種突變對正常甲基化的破壞導致整個基因組缺乏這些“關閉開關”，并導致關鍵基因的異常激活。后者包括炎癥驅(qū)動基因和癌癥相關生長基因——所有這些都與突變細胞的生長和生存優(yōu)勢相一致，并與它們發(fā)展為癌癥的更高風險相一致。

“我們希望通過發(fā)現(xiàn)這樣的分子特征，我們將能夠針對這些克隆生長，并在仍然健康的人中預防癌癥的發(fā)展，”該研究的共同第一作者Anna Nam博士說，她是病理學和實驗室醫(yī)學系的病理學和實驗室醫(yī)學助理教授，威爾康奈爾醫(yī)學的邁耶癌癥中心的成員，紐約長老會/威爾康奈爾醫(yī)學中心的病理學家。

研究人員計劃對其他突變導致的克隆生長進行進一步研究。他們還在開發(fā)多組學技術，以提高這些研究的速度和規(guī)模。

“我們應該很快就能同時對更多的細胞進行研究，讓我們對發(fā)生的事情有一個更完整的了解，”共同第一作者Neville Dusaj說，他是蘭道實驗室的三機構(gòu)醫(yī)學博士項目學生。

來源：Nature Genetics