提到再生，很多人首先想到的是壁虎，但你知道嗎，壁虎只有尾巴可以再生，且是“假肢”。我們今天的主角不僅能再生四肢、尾巴、眼睛、皮膚以及肝臟等器官，甚至還可以再生大腦，它就是神奇動物——墨西哥鈍口螈。它是蠑螈的一種，也叫六角恐龍，外形獨特、可愛。
?Science封面！華大構(gòu)建全球首個腦再生時空圖譜-肽度TIMEDOO
對，說的就是我~
我們知道，人類大腦在受傷之后，很難自行恢復(fù)，那蠑螈為什么可以？大腦再生是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程。在這個過程中，發(fā)生了哪些關(guān)鍵的變化，有哪些重要的細(xì)胞參與？他們又分別行使了哪些功能？
為解答這些問題，由杭州華大生命科學(xué)研究院主導(dǎo)，聯(lián)合來自3個國家的17個單位的科學(xué)家共同組成的研究團(tuán)隊分析比較了蠑螈腦發(fā)育和再生過程，構(gòu)建了首個蠑螈腦再生時空圖譜，這也是全球首個腦再生時空圖譜。
通過研究，科學(xué)家找到了蠑螈腦再生過程中的關(guān)鍵神經(jīng)干細(xì)胞亞群，描繪了此類干細(xì)胞亞群重構(gòu)損傷神經(jīng)元的過程，同時還發(fā)現(xiàn)腦再生與發(fā)育過程具有一定的相似性，為認(rèn)知腦結(jié)構(gòu)和發(fā)育過程提供助力，為神經(jīng)系統(tǒng)的再生醫(yī)學(xué)研究和治療提供新的方向。2022年9月2日，相關(guān)成果以背靠背封面文章的形式發(fā)表于國際頂級學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）。
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《科學(xué)》期刊封面
至此，短短半年內(nèi)，華大時空組學(xué)與單細(xì)胞技術(shù)的相關(guān)研究成果已連續(xù)四次在《細(xì)胞》（Cell）、《自然》（Nature）和《科學(xué)》（Science）三大頂級期刊發(fā)表，實現(xiàn)了大滿貫。

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《科學(xué)》官網(wǎng)截圖
下面基因君就和大家聊聊這個成果。
首先，要知道大腦是怎么再生的，科學(xué)家先要了解大腦是如何發(fā)育來的。于是，科學(xué)家們利用堪稱超廣角百億像素“生命照相機(jī)”的時空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq，在蠑螈腦發(fā)育的6個重要時期，分別“拍攝”“照片”，這組“照片”就構(gòu)成了蠑螈的腦發(fā)育時空圖譜。通過它們，科學(xué)家們能夠“看到”蠑螈腦在發(fā)育的過程中，各類神經(jīng)元的分子特征以及空間分布動態(tài)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，蠑螈腦從青少年時期就開始特化出具有空間區(qū)域特征的神經(jīng)干細(xì)胞亞型。
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了解了發(fā)育，那大腦受到損傷后再生的過程是如何的呢？
研究團(tuán)隊對蠑螈腦的皮層區(qū)域進(jìn)行機(jī)械損傷手術(shù)，并在損傷后的第2、5、10、15、20、30及60天，利用時空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq對大腦樣本進(jìn)行“拍照”，得到各個時間點的蠑螈腦再生圖集，完整記錄了蠑螈大腦從損傷，到再生修復(fù)完成的過程。這就像對蠑螈大腦恢復(fù)過程定期做一個X光檢查。不過，得到的片子可比X光片清晰度高多了，不只能看到大腦的形狀，還能持續(xù)放大，看到大腦里的細(xì)胞，以及細(xì)胞里的分子變化狀態(tài)。
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通過對比7個時期再生“照片”和過程中的傷口狀態(tài)，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，傷口區(qū)域在損傷早期就出現(xiàn)了新的神經(jīng)干細(xì)胞亞群，這群重要的細(xì)胞由損傷區(qū)域附近的其他神經(jīng)干細(xì)胞亞群在受到損傷刺激后轉(zhuǎn)化而來，并在后續(xù)的再生過程中新生出神經(jīng)元以填補損傷部位缺失的神經(jīng)元。此外，雖然傷口處在修復(fù)早期便開始逐步被新生組織填充，但直到損傷后第60天，“照片”才顯示損傷區(qū)域的細(xì)胞類型及空間分布恢復(fù)到了未損傷側(cè)的狀態(tài)。
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蠑螈腦再生時空圖譜（圖片來源于Science）
最后，研究人員還對比了蠑螈腦發(fā)育和再生過程的神經(jīng)元形成過程，發(fā)現(xiàn)這一過程在再生與發(fā)育過程中高度相似，或許腦損傷誘導(dǎo)了蠑螈神經(jīng)干細(xì)胞逆向轉(zhuǎn)化，回到發(fā)育時期的年輕化狀態(tài)，以啟動再生過程。
什么？逆向轉(zhuǎn)化？之前用皮膚細(xì)胞逆向誘導(dǎo)為類似受精卵發(fā)育3天的細(xì)胞都已經(jīng)讓很多人震驚了（《諾獎10年，干細(xì)胞領(lǐng)域再突破！華大單細(xì)胞技術(shù)助力誘導(dǎo)出全能干細(xì)胞》），這次居然直接發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)干細(xì)胞在體內(nèi)逆向轉(zhuǎn)化的機(jī)制！那么，這個機(jī)制有可能在人身上實現(xiàn)嗎？
選擇蠑螈進(jìn)行研究，可不只是因為它強大的再生能力，論文的共同通訊作者、杭州華大生命科學(xué)研究院顧穎博士表示：“蠑螈在進(jìn)化上相較于其他硬骨魚類更高等，與哺乳動物腦結(jié)構(gòu)具有更高的相似度。同時，它的基因編碼序列與人類極其相似，研究蠑螈腦再生的啟動機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其中的關(guān)鍵基因，或?qū)槿祟惿窠?jīng)系統(tǒng)損傷或退行性疾病的修復(fù)提供重要指導(dǎo)。”
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據(jù)說，蠑螈腦再生過程中的關(guān)鍵基因，在人類的基因序列中也存在。那為什么其沒有像在蠑螈腦中一樣發(fā)揮再生的作用？這或許會是科學(xué)家下一步研究的課題。
技術(shù)的發(fā)展讓本研究的推進(jìn)成為可能，“本研究主要基于華大自主研發(fā)的時空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq進(jìn)行，其達(dá)到了納米級亞細(xì)胞分辨率，結(jié)合蠑螈細(xì)胞體積大的優(yōu)勢，使得研究人員可以在時空單細(xì)胞分辨率上解析蠑螈腦再生這一過程的重要細(xì)胞類型，并追蹤其細(xì)胞譜系變化的空間軌跡?！闭撐牡牡谝蛔髡?、杭州華大生命科學(xué)研究院魏小雨博士介紹說。
“蠑螈腦發(fā)育及再生時空細(xì)胞圖譜的構(gòu)建，對于我們理解腦再生這一重要的生命過程、兩棲類動物腦結(jié)構(gòu)以及大腦結(jié)構(gòu)的演化具有重要意義，為我們尋找有效的臨床治療方法，促進(jìn)人類組織器官自我修復(fù)與再生提供了新的方向，也為物種進(jìn)化研究提供了寶貴的數(shù)據(jù)資源。”論文的共同通訊作者、華大生命科學(xué)研究院院長徐訊表示，“未來，我們還將通過時空多組學(xué)技術(shù)去探究更多器官、更多物種的發(fā)育和再生過程，找到再生過程中的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制，助力人類再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展?！?/section>
本次研究由杭州華大生命科學(xué)研究院主導(dǎo)，聯(lián)合聯(lián)合深圳華大生命科學(xué)研究院、青島華大基因研究院、廣東省人民醫(yī)院、華南師范大學(xué)、武漢大學(xué)、中國科學(xué)院大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、深圳灣實驗室、美國Whitehead生物醫(yī)學(xué)研究所、丹麥哥本哈根大學(xué)等來自中國、美國、丹麥3個國家的17家單位共同合作完成。研究已通過倫理審查，嚴(yán)格遵循相應(yīng)法規(guī)和倫理準(zhǔn)則。實驗使用的墨西哥鈍口螈為實驗室培養(yǎng)而來。