目前，科學(xué)家對(duì)人類細(xì)胞如何互相作用以組成不同組織與器官的認(rèn)識(shí)仍然十分有限。近年來，一系列單細(xì)胞測序的工作揭示了正常組織與疾病狀態(tài)下的單細(xì)胞圖譜，描繪了組織中多種細(xì)胞類型及其豐度與互作，但這些工作往往局限于單一器官。系統(tǒng)性地比較多種組織間的細(xì)胞類型及其轉(zhuǎn)錄組的異同，有助于科學(xué)家理解器官特異性的細(xì)胞狀態(tài)分化。

2022年5月12日，《科學(xué)》（Science）在線發(fā)表了Tabula Sapiens Consortium、Eraslan、Domínguez Conde、Suo等研究人員報(bào)道的4篇跨組織人類單細(xì)胞圖譜的研究，共涉及來自68位捐獻(xiàn)者的30余種組織類型，超過100萬單細(xì)胞，涵蓋500種以上細(xì)胞類型。北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心張澤民課題組受邀于Science同期發(fā)表Perspective觀點(diǎn)文章“Mapping cell types across human tissues”，對(duì)以上研究進(jìn)行了總結(jié)，并對(duì)將來單細(xì)胞測序技術(shù)在疾病研究與藥物研發(fā)中的應(yīng)用進(jìn)行了展望。

跨組織單細(xì)胞測序揭示了組織間保守的細(xì)胞特征。Eraslan等人通過比較多種器官中的巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)了保守的巨噬細(xì)胞發(fā)育路徑，即monocyte前體在組織中發(fā)育為高表達(dá)HLAII、行使免疫功能的巨噬細(xì)胞類群，與高表達(dá)LYVE1、行使血管支持與免疫細(xì)胞浸潤抑制功能的巨噬細(xì)胞類群。

跨組織單細(xì)胞測序發(fā)現(xiàn)了組織特異性的細(xì)胞狀態(tài)。記憶T細(xì)胞是經(jīng)過抗原刺激后的T細(xì)胞，Domínguez Conde等人發(fā)現(xiàn)了3類CD8記憶T細(xì)胞亞型，分別為分布在血液豐富組織中的TEM/EMRA細(xì)胞，分布在腸道中的TRM細(xì)胞，以及主要分布在脾臟與骨髓當(dāng)中的TRM/EM細(xì)胞，這些T細(xì)胞亞型各自特異表達(dá)的細(xì)胞因子受體可能是形成組織差異性分布的機(jī)制。

對(duì)組織間細(xì)胞構(gòu)成的比較識(shí)別了稀有的細(xì)胞類型。Tabula Sapiens Consortium發(fā)現(xiàn)來自肺、心臟、子宮、肝臟、胰腺、脂肪、肌肉等組織的內(nèi)皮細(xì)胞有著各自獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄組特征，提示了高度組織適應(yīng)的功能。同時(shí)胸腺、血管、前列腺、眼球來源的內(nèi)皮細(xì)胞更為相似。泛組織研究的方法發(fā)現(xiàn)了心臟內(nèi)皮細(xì)胞的特異性marker SLC14A1，提示了心臟內(nèi)皮細(xì)胞可能的適應(yīng)性代謝功能。同時(shí)，Eraslan等人發(fā)現(xiàn)了稀有的細(xì)胞類型，包括前列腺中的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞與食管中的腸系神經(jīng)。

跨組織單細(xì)胞圖譜同時(shí)提示了疾病相關(guān)的細(xì)胞類型。Eraslan等人以肌肉疾病為例研究了單基因遺傳病中的潛在致病細(xì)胞類型。研究發(fā)現(xiàn)在一種影響神經(jīng)-肌肉細(xì)胞信號(hào)傳遞的疾病中，僅神經(jīng)與肌肉連接處的肌肉細(xì)胞富集該類疾病的相關(guān)基因。同時(shí)，對(duì)受體-配體進(jìn)行的分析發(fā)現(xiàn)細(xì)胞間互作失調(diào)是肌肉疾病的成因之一。例如在一種致死性的肌肉疾病中，ERBB3突變會(huì)導(dǎo)致肌肉細(xì)胞與施旺細(xì)胞（一種生成神經(jīng)元旁髓鞘的細(xì)胞類型）的互作失調(diào)。

這一系列跨組織單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)集同時(shí)為藥物副作用和安全性研究提供了重要的參考。雖然新藥的分子靶向性不斷提高，但全身系統(tǒng)性的給藥仍然是最主流的方式，使得藥物副反應(yīng)成為重要的臨床問題。對(duì)這一系列跨人類組織的單細(xì)胞數(shù)據(jù)集進(jìn)行基因表達(dá)查詢將大大助力于新藥研發(fā)的毒性預(yù)測，將毒副作用識(shí)別在人體試驗(yàn)之前。

本期Science發(fā)表的4項(xiàng)跨組織單細(xì)胞測序研究代表了構(gòu)建綜合性人類細(xì)胞圖譜的重要里程碑。將來的研究有必要在更大隊(duì)列的人群中進(jìn)行探索與驗(yàn)證。同時(shí)，將跨組織的研究方法應(yīng)用于疾病研究十分重要，例如腫瘤。理解組織保守性與組織特異性的腫瘤發(fā)生過程對(duì)開發(fā)泛癌種與癌癥類型特異的腫瘤藥物至關(guān)重要。例如，對(duì)腫瘤免疫的認(rèn)識(shí)促進(jìn)了靶向PD1抗體藥物在多種癌癥類型中的成功。近年來，張澤民課題組報(bào)道了一系列泛癌種的髓系細(xì)胞與T細(xì)胞單細(xì)胞測序研究，這一系列研究方法適合被推廣至更全面的細(xì)胞類型和患者隊(duì)列，并最終使科學(xué)家在單個(gè)基因、細(xì)胞、組織與表型層面系統(tǒng)性地理解疾病與生物學(xué)過程。

來源：北京大學(xué)