某種性狀或疾病 “存在于你的基因中 “的想法是一個(gè)相對較新的科學(xué)概念，如果沒有對無數(shù)人類基因組的研究，就不會被發(fā)現(xiàn)。如今，有一些柜臺上的DNA檢測試劑盒就可以讓人了解你的祖先以及疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)–但結(jié)果是基于什么？

全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-wide association studies，GWAS）檢查不同個(gè)體集合中的遺傳變異(基因中DNA序列的變化)，以確定它們與特定性狀的關(guān)聯(lián)。某些變異是常見的良性變異，例如那些導(dǎo)致頭發(fā)顏色的變異，而其他變異則會導(dǎo)致疾病或增加疾病風(fēng)險(xiǎn)。

每個(gè)人類基因組都充滿了信息和基因變異，因此識別需要收集和分析大量的數(shù)據(jù)。不過，大部分可用的數(shù)據(jù)并不適用于每個(gè)人。

大約80%的GWAS研究是利用歐洲人后裔的樣本進(jìn)行的，但這些人只占全球人口的16%。

歐洲人的DNA占現(xiàn)有遺傳數(shù)據(jù)的大多數(shù)，這不僅與全球人口現(xiàn)狀脫節(jié)，而且還意味著科學(xué)家對歐洲人的基本遺傳學(xué)的了解比對其他血統(tǒng)人的了解更多。

麻省總醫(yī)院綜合分析和轉(zhuǎn)化遺傳學(xué)部門講師、Broad附屬研究所研究員Elizabeth Atkinson博士說：“這實(shí)際上可以滲透到健康差異中，因?yàn)楦鶕?jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，相比其他血統(tǒng)種群，如果你是歐洲人的后裔，我們能更好地弄清楚誰會得病，這顯然會是個(gè)問題?！?/p>

Elizabeth Atkinson博士

麻省總醫(yī)院綜合分析和轉(zhuǎn)化遺傳學(xué)部門講師、Broad附屬研究所研究員

Atkinson博士和她的團(tuán)隊(duì)正在努力使遺傳學(xué)研究更具包容性，他們開發(fā)了一個(gè)名為Tractor的新統(tǒng)計(jì)框架和軟件包，旨在將混合血統(tǒng)的個(gè)體納入其中。在最近的一篇Nature Genetics?《自然-遺傳學(xué)》研究論文中，他們的方法能夠發(fā)現(xiàn)在傳統(tǒng)GWAS中被遺漏的新關(guān)聯(lián)，同時(shí)提高了研究結(jié)果的精度。

為什么傳統(tǒng)研究使用歐洲人的樣本

一個(gè)潛在的解釋可能是，最初的基因組收集更多的是在歐洲血統(tǒng)的個(gè)體上進(jìn)行的，這創(chuàng)造了一個(gè)循環(huán)，不可避免地使GWAS研究更容易使用歐洲血統(tǒng)的樣本。”Atkinson解釋說：”研究建立在現(xiàn)有知識的基礎(chǔ)上，所以如果有很多使用歐洲人的公共數(shù)據(jù)集，人們就會沿著這條道路走下去，擴(kuò)展這項(xiàng)工作。”

另一個(gè)解釋可以歸因于與研究具有混合背景的個(gè)體和具有多個(gè)祖先的個(gè)體集合的遺傳復(fù)雜性所帶來的。所有的人類都是在非洲進(jìn)化的，但后來慢慢分散并遷移到全球各地。Atkinson說：“人口歷史的差異導(dǎo)致了不同的遺傳變異模式，其中一些可能對健康有參考價(jià)值，但很多都是偶然的?！?/p>

隨著時(shí)間的推移，基因變異在特定人群中會自然地根據(jù)他們生存環(huán)境和生活經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行漂移。因此，如果不進(jìn)行適當(dāng)?shù)匦Ｕ?，”你可能會得到一個(gè)與變異顯著關(guān)聯(lián)，并認(rèn)為它使你容易患某種疾病的結(jié)果，而實(shí)際上這種變異只是在參與研究的人群中更常見而已?！盇tkinson博士解釋說。

由于這個(gè)原因，以前的大多數(shù)研究都局限于一次只研究一個(gè)祖先血統(tǒng)的群體，在大多數(shù)數(shù)據(jù)隊(duì)列中，主要的祖先是歐洲人，因而其他血統(tǒng)的人就被排除在外。

Tractor：在基因遺傳研究中包括混血人群的影響

混血人群是指其基因組中含有來自多個(gè)大陸血統(tǒng)貢獻(xiàn)的個(gè)體群體?；煅后w的例子包括非裔美國人和拉丁美洲人。

Atkinson說，多種祖先使統(tǒng)計(jì)分析更具挑戰(zhàn)性，這可能是混血群體歷來被排除在GWAS研究之外的另一個(gè)原因。

但這是一個(gè)挑戰(zhàn)，并不意味著它不可能。

“美國和全球人口中的這一大部分實(shí)際上可以被適當(dāng)?shù)匮芯?，或者單?dú)在隊(duì)列中研究，或者與來自多個(gè)不同祖先血統(tǒng)群體的混合人群一起研究。這樣一來，你就不一定非要把他們排除在外。”

在傳統(tǒng)的GWAS中，科學(xué)家會通過觀察一個(gè)人的染色體的總覽來說明一個(gè)人的多種祖先，并提供總體比例，稱為全球祖先分部。例如，一個(gè)拉丁裔人的全球祖先分部可能是40%的歐洲人、40%的土著人和20%的非洲人。

然而，Tractor方法利用本地祖先血統(tǒng)，更仔細(xì)地觀察染色體單個(gè)染色體片段以及這些片段來自哪個(gè)祖先。這樣一來，同一祖先的變異只能相互比較，混淆因素和虛假關(guān)聯(lián)可以得到限制。

拉丁美洲混血個(gè)體的染色體組成 ???????????????????????????Tractor方法中顯示的來自歐洲的染色體片段

進(jìn)行這些區(qū)分也使科學(xué)家能夠進(jìn)行對特定祖先遺傳效應(yīng)大小的估計(jì)，這意味著他們可以更準(zhǔn)確地衡量某些特定變異對來自特定祖先的人群中的影響，而不是使用一般的平均值。

遺傳效應(yīng)大小是關(guān)鍵的數(shù)據(jù)點(diǎn)，通常用于根據(jù)病人的基因和GWAS匯總統(tǒng)計(jì)（多基因風(fēng)險(xiǎn)得分）來估計(jì)病人的患病風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)楝F(xiàn)有的遺傳效應(yīng)大小和GWAS摘要統(tǒng)計(jì)主要是基于歐洲人，所以它們對非歐洲人來說不太可能準(zhǔn)確。

例如，麻省總醫(yī)院研究員Alicia Martin博士在Nature Genetics?《自然-遺傳學(xué)》上發(fā)表了一篇論文，發(fā)現(xiàn)將基于歐洲人基因組的多基因風(fēng)險(xiǎn)評分應(yīng)用于非洲人的人群時(shí)，預(yù)測的準(zhǔn)確性降低了五倍。

Tractor能幫助提高基因發(fā)現(xiàn)工作中混血和非歐洲血統(tǒng)群體的準(zhǔn)確性和包容性，有可能改善患者的預(yù)后，而且也強(qiáng)化了研究結(jié)果。

Atkinson博士指出：”我們不僅更好地控制了人口結(jié)構(gòu)，允許對混合人群進(jìn)行研究，而且我們也得到了能力上的提升。這使我們有能力發(fā)現(xiàn)影響疾病的變異，而這些變異是你使用先前的工具無法發(fā)現(xiàn)的。” 為了測試這一點(diǎn)，該團(tuán)隊(duì)使用Tractor與已知影響的模擬數(shù)據(jù)進(jìn)行對比。當(dāng)比較標(biāo)準(zhǔn)GWAS的結(jié)果和Tractor的結(jié)果時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)Tractor往往對混合人群的隊(duì)列數(shù)據(jù)產(chǎn)生了更優(yōu)秀的結(jié)果。

為所有人提供更好的科學(xué)，向前邁進(jìn)

Atkinson博士開展這項(xiàng)工作的主要?jiǎng)訖C(jī)是允許并鼓勵(lì)在大規(guī)?；蚪M學(xué)工作中能夠研究更多樣的人群。她表示：“不同祖先之間存在著明顯的健康差異，這可以通過將更多不同的祖先納入GWAS工作中來部分解決?！?/p>

她致力于開發(fā)一種校準(zhǔn)良好的方法來研究不同的人群，這不僅有助于改善這些群體的健康，同時(shí)也有助于改善所有人的健康。

Atkinson表示：”我認(rèn)為強(qiáng)調(diào)這一點(diǎn)真的很重要，的確，我們在找出這些多樣化和混合人群疾病的遺傳基礎(chǔ)方面做得不錯(cuò)，但是納入這些數(shù)據(jù)對每個(gè)人的健康也是有參考價(jià)值的?！蓖ㄟ^利用混合基因組中發(fā)現(xiàn)的多樣性，提高了我們對所有種群的疾病遺傳基礎(chǔ)的理解?！?/p>

關(guān)于美國麻省總醫(yī)院

麻省總醫(yī)院成立于1811年，是哈佛醫(yī)學(xué)院最初設(shè)立且規(guī)模最大的教學(xué)醫(yī)院。我們擁有全美最大的以醫(yī)院為基礎(chǔ)的研究項(xiàng)目，同時(shí)也是美國國立衛(wèi)生研究院研究資金最大的接受者，我們的研究項(xiàng)目橫跨醫(yī)院的20多個(gè)臨床部門和中心。麻省總醫(yī)院可以為幾乎每一個(gè)?？坪痛螌？啤?nèi)科和外科領(lǐng)域提供精準(zhǔn)的診斷和治療。我們的六個(gè)多學(xué)科護(hù)理中心以癌癥、消化系統(tǒng)疾病、心臟病、神經(jīng)內(nèi)科、血管醫(yī)學(xué)和創(chuàng)傷中心的創(chuàng)新而聞名世界。另外麻省兒童總醫(yī)院提供全面的小兒保健服務(wù)，從初級護(hù)理到運(yùn)用尖端療法診治復(fù)雜和罕見的疾病。麻省總醫(yī)院連續(xù)多年被《美國新聞與世界報(bào)道》評為美國最頂級醫(yī)院之一，也是唯一一家在所有16項(xiàng)?？婆琶芯@得名次的醫(yī)院。在接受評估的近5000家醫(yī)院中，麻省總醫(yī)院自1990年評選舉辦開始便一直占據(jù)榮譽(yù)榜頂級醫(yī)院之列。

參考原文鏈接：

https://mgriblog.org/2021/06/01/new-software-promotes-inclusivity-in-genetic-research-and-strengthens-study-results/

Nature Genetics??：https://www.nature.com/articles/s41588-020-00766-y

編輯：李麗