心血管疾病是威脅人類健康的頭號殺手，其中急性心?？蓪е滦募〖毎罅克劳?，而剩余的心肌再生能力有限，最終導致心臟纖維化和心力衰竭。目前臨床上治療心衰的方法只能部分緩解心梗患者的癥狀，無法從根本上解決心梗后心肌細胞大量丟失的問題，所以業(yè)界對心臟再生醫(yī)學寄予厚望。目前心臟再生領域仍存在許多未解決的問題，如尚未找到成年哺乳動物心臟干細胞，心臟細胞移植效率低且容易引起心律失常，心臟纖維細胞轉分化為心肌細胞效率低等。同時，研究發(fā)現(xiàn)斑馬魚和乳鼠的心臟損傷后主要通過誘導心肌細胞增殖實現(xiàn)原位心臟再生，但是成年哺乳動物心肌細胞增殖率非常低，導致心臟損傷后不能再生。因此，提高成年哺乳動物內源性心肌細胞的增殖對心臟再生至關重要。然而目前已報道的基因、microRNAs（miRNAs）、化學小分子等誘導哺乳動物心肌細胞增殖的手段存在效率低、容易引起心律失常、需要依賴病毒作為遞送工具等不足，不能滿足臨床轉化需求。

2022年4月7日，北京大學未來技術學院熊敬維課題組在Cell Stem Cell雜志在線發(fā)表了題為“A small molecule cocktail promotes mammalian cardiomyocyte proliferation and heart regeneration”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)5個化學小分子的聯(lián)合使用可促進成年大鼠心臟再生并且對心肌梗塞有良好的治療作用。

為了解決心臟再生重大難題，研究人員首先利用雙熒光細胞周期報告系統(tǒng)FUCCI（標記有絲分裂S-G2-M期）和MADM（顯示胞質分裂），以及一套高通量篩選系統(tǒng)，從化學小分子文庫中篩選出13個能有效誘導心肌細胞進入細胞周期的小分子。值得一提的是，除MCT1抑制劑外，單個小分子基本不能誘導心肌細胞胞質分裂。因此研究者將單個小分子兩兩組合后驗證其藥效，并結合數(shù)學模型預測促增殖效果最佳的小分子組合，進一步通過體內、體外實驗驗證發(fā)現(xiàn)由鹽酸去氧腎上腺素（α-adrenergic receptor激動劑）、巴瑞克替尼（JAK抑制劑）、去氫駱駝蓬堿（DRYK抑制劑）、VO-Ohpictrihydrate（PTEN抑制劑）和AZD3965（MCT1抑制劑）組成的小分子組合5SM，可成功誘導成年大、小鼠和人的心肌細胞重新進入細胞周期并且發(fā)生胞質分裂。隨后研究人員建立大鼠心肌梗塞模型，發(fā)現(xiàn)5SM可顯著改善成年大鼠心梗后的心臟功能，減少心臟纖維化面積。最后研究人員結合單細胞轉錄組測序（scRNA-seq）、ATAC-seq等組學和生物化學技術，發(fā)現(xiàn)5SM誘導靜止期的心肌細胞進入去分化狀態(tài)，隨后進入增殖狀態(tài)；同時，5SM通過激活乳酸信號和mTOR通路，促進心肌細胞代謝由氧化磷酸化向糖酵解轉換，最終誘導心肌細胞增殖和分裂（見下圖）。該研究首次在國際上發(fā)現(xiàn)促進心臟原位再生的全化學小分子組合，揭示了心臟再生領域新的細胞和分子機制，為臨床轉化提供了新的候選小分子藥物及新技術。

北京大學未來技術學院博士研究生杜建勇（已經畢業(yè)）和鄭麗霞為文章共同第一作者，北京大學熊敬維教授和雷曉光教授以及復旦大學趙世民教授為共同通訊作者。中科院遺傳發(fā)育所屠強研究員和楊航，同濟大學魏珂教授和馮夢穎，復旦大學楊萬潔，北京大學朱小君副研究員、高芃博士、郭富生、白林鷺、王子豪等對本文作出了重要貢獻。該工作得到科技部“發(fā)育編程及其代謝調節(jié)”重點專項、國家自然科學基金委重點項目、阿斯利康（中國）、北京大學分子醫(yī)學南京轉化研究院等的大力資助。

來源：北京大學