化療是治療腫瘤的主要方法之一，但也容易誘發(fā)腫瘤耐藥性，從而導(dǎo)致“無(wú)藥可治”。因此，開展針對(duì)耐藥腫瘤的“非藥物療法”研究具有重要的臨床價(jià)值。

4月1日，同濟(jì)大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院教授杜建忠、范震團(tuán)隊(duì)在《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》發(fā)表論文，研究人員通過胞內(nèi)多肽自組裝，以阻斷微管抑制細(xì)胞增殖、限供能量促進(jìn)細(xì)胞凋亡的方式，來(lái)治療耐藥腫瘤。這種雙管齊下的“非藥物療法”為臨床晚期腫瘤和耐藥性腫瘤的治療提供了新思路。

阻斷微管抑增殖，限供能量促凋亡 受訪者供圖

微管是由微管蛋白構(gòu)成的一種重要的細(xì)胞骨架，在動(dòng)物細(xì)胞有絲分裂DNA合成后期（G2期）參與中心體的形成。在腫瘤細(xì)胞分裂間期（M期），中心體會(huì)促進(jìn)細(xì)胞分裂，即意味著腫瘤擴(kuò)增。

抑制微管的形成就可能抑制腫瘤擴(kuò)增。此外，線粒體作為細(xì)胞能量代謝的主要場(chǎng)所，不僅影響細(xì)胞分裂，其功能紊亂時(shí)還會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，繼而抑制耐藥腫瘤。目前，臨床上主要采用化療藥來(lái)抑制微管的形成并干擾線粒體功能。

“然而，患者難以承受反復(fù)、長(zhǎng)期使用化療藥而導(dǎo)致的高系統(tǒng)性毒性?！倍沤ㄖ覍?duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》說(shuō)，“由此產(chǎn)生了一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的科學(xué)問題，如何通過‘非藥物療法’來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞中微管的形成并導(dǎo)致線粒體功能紊亂，‘雙管齊下’治療耐藥腫瘤？”

針對(duì)該問題，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)想，是否可以合成一種無(wú)毒的短肽，使其在細(xì)胞內(nèi)自組裝形成納米顆粒，以干擾微管蛋白聚合的方式調(diào)控細(xì)胞周期（G2/M）并干擾線粒體功能，進(jìn)而治療耐藥腫瘤？

基于此，該團(tuán)隊(duì)提出了“阻斷微管抑增殖、限供能量促凋亡”的“非藥物療法”，并以耐藥黑色素瘤為腫瘤模型開展了研究。

研究人員向耐藥黑色素瘤細(xì)胞中引入三肽（FFY），三肽在細(xì)胞內(nèi)通過酶促自組裝形成了mFFY納米顆粒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將mFFY納米顆粒與微管蛋白共孵育后，該納米顆粒有效抑制、干擾了微管蛋白聚合。

“經(jīng)過‘非藥物療法’治療后，由于微管蛋白不能聚合成微管，導(dǎo)致大多數(shù)腫瘤細(xì)胞停滯于DNA合成后期或分裂間期（即G2/M阻滯），從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。”該論文第一作者、同濟(jì)大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院博士生孫敏說(shuō)，“同時(shí)，線粒體功能紊亂也誘導(dǎo)了凋亡因子的過表達(dá)，如cleaved caspase 3（相比對(duì)照組提高3.1倍）和cleaved PARP（提高6.3倍），這進(jìn)一步促進(jìn)了耐藥腫瘤細(xì)胞凋亡，最終實(shí)現(xiàn)了腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明了“非藥物療法”可有效逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，在黑色素瘤周注射FFY后，觀察到高水平耐藥腫瘤抑制，即在兩次治療后腫瘤體積相比對(duì)照組減少了87.4%。同時(shí)，與化療藥物治療組相比，“非藥物療法”能有效減少或避免系統(tǒng)毒性。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1021/jacs.2c00697

來(lái)源：《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》