11月2日，《細(xì)胞報(bào)告》在線發(fā)表了題為《SENP1在壓后皮層調(diào)控自閉癥核心癥狀》的研究論文。該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、上海腦科學(xué)與類腦研究中心仇子龍研究組與上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院李斐團(tuán)隊(duì)、上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程金科團(tuán)隊(duì)合作完成。

自閉癥是一種在嬰幼兒時(shí)期發(fā)病的神經(jīng)發(fā)育性疾病。近年來，世界各國自閉癥患病率逐年升高，引發(fā)社會各界廣泛關(guān)注。自閉癥的核心癥狀為社交障礙和重復(fù)刻板行為，盡管大部分自閉癥患兒同時(shí)伴隨智力發(fā)育遲滯，但是一部分患兒只具有自閉癥核心癥狀，智力發(fā)育正常，又被稱為高功能自閉癥兒童。目前對高功能自閉癥是否存在自閉癥核心癥狀所特有的遺傳基因和神經(jīng)環(huán)路缺乏研究。

仇子龍研究團(tuán)隊(duì)在一項(xiàng)針對超過700個(gè)自閉癥核心家系的全外顯子組二代測序項(xiàng)目中，發(fā)現(xiàn)一個(gè)發(fā)育商較高、不具有智力發(fā)育遲滯的自閉癥患兒。該患兒僅在Sentrin特異性肽酶1(SENP1)基因上攜帶一個(gè)雜合新發(fā)突變（de novo mutation），該突變導(dǎo)致患兒SENP1基因半倍劑量不足。SENP1的基因突變引發(fā)自閉癥的分子機(jī)制尚未被研究報(bào)道。

研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合多種動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Senp1雜合小鼠具有社交記憶障礙和重復(fù)刻板行為的自閉癥核心癥狀，但不具有認(rèn)知障礙和空間記憶障礙等癥狀。利用腦片免疫熒光染色和膜片鉗電生理記錄等技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Senp1雜合小鼠在壓后皮層(RSA)特異性出現(xiàn)GABA能中間神經(jīng)元數(shù)量增多、錐體神經(jīng)元抑制性突觸增多且興奮性突觸減少等表型（圖一）。這提示RSA腦區(qū)對于自閉癥核心癥狀具有潛在重要影響。進(jìn)一步的研究表明，SENP1通過去蘇木化酶活性介導(dǎo)脆性X智力低下蛋白（FMRP）去蘇木化，從而調(diào)控FMRP在突觸后的表達(dá)量，進(jìn)而影響興奮性和抑制性突觸形成。

研究團(tuán)隊(duì)利用病毒立體定位注射技術(shù)結(jié)合動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在RSA腦區(qū)回補(bǔ)SENP1蛋白或者FMRP蛋白能有效改善Senp1雜合小鼠自閉癥核心癥狀。

該研究首次報(bào)道了SENP1作為全新自閉癥風(fēng)險(xiǎn)基因在RSA腦區(qū)調(diào)控自閉癥核心癥狀的分子機(jī)制，為深入理解哺乳動(dòng)物社交行為的遺傳基礎(chǔ)提供了證據(jù)，為進(jìn)一步干預(yù)和改善自閉癥核心癥狀提供了新思路。

該研究由中科院、科技部、國家自然科學(xué)基金委、上海市科委和中國博士后基金共同資助完成。

　　圖一：SENP1調(diào)控FMRP去蘇木化影響自閉癥核心癥狀的分子機(jī)制。SENP1半倍劑量不足效應(yīng)導(dǎo)致FMRP被過度蘇木化而過度降解。FMRP在抑制性和興奮性突觸后的表達(dá)量下調(diào)會導(dǎo)致抑制性突觸增加以及興奮性突觸減少。RSA腦區(qū)中興奮性-抑制性突觸連接紊亂，將進(jìn)一步導(dǎo)致RSA腦區(qū)無法正確整合感覺信號，從而最終引起自閉癥核心癥狀。

　　圖二： 此幅中國畫抽象地概括了SENP1在壓后皮層調(diào)控自閉癥核心癥狀的主要表型。SENP1半倍劑量不足效應(yīng)（臘梅樹干被劈開一半）導(dǎo)致壓后皮層（中國式扇形拱門）中未成熟的樹突棘（未開放的臘梅花苞）數(shù)量增加、成熟的樹突棘（開放的臘梅花）數(shù)量減少，并伴隨大腦皮層變寬變厚（更大的園林假山）。這些表型與社交記憶受損相關(guān)（小貓與伙伴無社交互動(dòng)）。此畫由論文共同第一作者、共同通訊作者楊侃和青年畫家邱永智共同創(chuàng)作。

來源： 腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心