2021年9月28日，北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科汪旸教授團隊與北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心任仙文研究員合作在Blood在線發(fā)表了題為“PEG10 amplification at 7q21.3 potentiates large-cell transformation in cutaneous T-cell lymphoma”的研究論文，首次闡述了PEG10基因的拷貝數(shù)擴增在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤大細(xì)胞轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵作用及機制，為皮膚T細(xì)胞淋巴瘤大細(xì)胞轉(zhuǎn)化的診治提供了新的理論基礎(chǔ)和潛在治療靶點。

論文截圖

原發(fā)性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤是一類皮膚歸巢T細(xì)胞起源的非霍奇金淋巴瘤，存在多種臨床亞型。蕈樣肉芽腫是其中最常見的類型。近年來皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病率在快速增長，在結(jié)外非霍奇金淋巴瘤中已經(jīng)升至第二位。雖然大部分皮膚T細(xì)胞淋巴瘤主要呈惰性隱匿性的病程，20%—55%的患者病情進展相對較快，其腫瘤細(xì)胞在組織形態(tài)上從小細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榇蠹?xì)胞，大于正常小淋巴細(xì)胞的4倍，并且大細(xì)胞的比例超過25%或者形成小結(jié)節(jié)，稱為皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的大細(xì)胞轉(zhuǎn)化（LCT）。發(fā)生LCT代表腫瘤性T細(xì)胞處于高度惡性的狀態(tài)，患者病程往往呈侵襲性，對常規(guī)治療抵抗，預(yù)后很差。然而，目前皮膚T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生LCT的原因及具體分子作用機制還存在諸多空白，尚無有效控制LCT的治療手段。因此，深入研究皮膚T細(xì)胞淋巴瘤LCT的關(guān)鍵分子調(diào)控機制，對于尋找潛在治療靶點、延緩疾病進展和改善患者預(yù)后具有重要的臨床意義。

在本項研究中，課題組首先通過對發(fā)生了LCT的和未發(fā)生LCT的腫瘤期皮膚T細(xì)胞淋巴瘤腫瘤樣本進行RNA測序，揭示了與LCT惡性表型相關(guān)的轉(zhuǎn)錄表達模式。接著通過整合轉(zhuǎn)錄水平的分子表達異常和基因水平的拷貝數(shù)變異推測，發(fā)現(xiàn)PEG10這一印記基因在LCT的標(biāo)本中的特異性高表達及其與疾病不良預(yù)后之間的關(guān)系。通過DNA熒光原位雜交、甲基化質(zhì)譜檢測以及等位基因表達分析，作者發(fā)現(xiàn)PEG10所在的染色體7q21.3的擴增、PEG10啟動子區(qū)低甲基化和丟失印記是導(dǎo)致PEG10在LCT中表達上調(diào)的重要調(diào)控機制。接下來，通過一系列體內(nèi)和體外研究，作者闡明了PEG10是調(diào)控皮膚T細(xì)胞淋巴瘤LCT轉(zhuǎn)錄表達模式及惡性細(xì)胞表型的關(guān)鍵因子。PEG10能夠促進皮膚T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞生長優(yōu)勢以及對兩種治療藥物（組蛋白去乙?；敢种苿┖偷鞍酌阁w抑制劑）的抵抗作用。這一機制可由PEG10/KLF2/NF-kB軸介導(dǎo)，即PEG10通過結(jié)合KLF2基因的mRNA來抑制其穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致KLF2 mRNA水平下調(diào)。而下調(diào)的KLF2蛋白可以通過增強NF-kB的共激活復(fù)合體PCAF／p300和p65核內(nèi)結(jié)合從而導(dǎo)致NF-kB轉(zhuǎn)錄活性的上調(diào)。最后，作者發(fā)現(xiàn)一種小分子化合物HLM006474可以通過抑制PEG10表達阻遏皮膚T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞的生長，并與組蛋白去乙?；敢种苿鞍酌阁w抑制劑產(chǎn)生協(xié)同性殺傷作用，有望成為晚期皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的新型治療手段。

作者簡介：

北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科博士生劉鳳潔為論文第一作者，北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科汪旸教授和北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心任仙文研究員為論文的共同通訊作者。

汪旸教授長期致力于皮膚淋巴瘤的臨床和研究工作。帶領(lǐng)團隊在皮膚淋巴瘤的分子診斷和發(fā)病機制方面取得多項突破。獲得國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金，入選中組部“萬人計劃”青年拔尖人才計劃，北京市科技新星，首都十大杰出青年醫(yī)生?，F(xiàn)任國際皮膚淋巴瘤協(xié)會（International Society of Cutaneous Lymphoma, ISCL）執(zhí)委，中國醫(yī)師協(xié)會皮膚性病學(xué)分會皮膚腫瘤專業(yè)委員會副主任委員。

任仙文研究員現(xiàn)任北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）研究員。致力于單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序的生物信息學(xué)分析和腫瘤免疫的研究，針對大規(guī)模單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)的聚類、注釋、時空重建等重要前沿生物信息學(xué)問題提出了關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新。

來源： 北大第一醫(yī)院