浸潤(rùn)性小葉癌（Invasive lobular carcinoma，簡(jiǎn)稱(chēng) ILC）是乳腺癌中最常見(jiàn)的一種特殊組織學(xué)亞型，其典型特征是 E‐cadherin 缺失。在所有的乳腺癌病例中，ILC 占比達(dá) 10%-15%。

這種乳腺癌具有不同于其他雌激素受體陽(yáng)性 (ER+) 乳腺癌的臨床特征，包括晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，轉(zhuǎn)移部位特殊，對(duì)激素敏感性高，對(duì)治療產(chǎn)生的反應(yīng)不可預(yù)測(cè)，具有獨(dú)特的組織病理學(xué)、生物學(xué)特點(diǎn)，以及抵抗化療等。并且超過(guò) 90% 的 ILC 腫瘤中含有雌激素受體，這意味著它們可以接收來(lái)自身體的雌二醇等激素信號(hào)，這些激素信號(hào)會(huì)刺激 ILC 腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

盡管如此，與其他乳腺癌相比，目前學(xué)界對(duì) ILC 的關(guān)注與研究卻相對(duì)不足，而用于研究的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ透侨狈?，這導(dǎo)致了很長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)，人們無(wú)法了解其生物學(xué)特征背后的分子機(jī)制。

圖 | 實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪疽鈭D（來(lái)源：EPFL）

阻礙 ILC 實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ烷_(kāi)發(fā)的因素眾多，例如 ILC 的發(fā)病率相對(duì)較低等，最關(guān)鍵的一點(diǎn)是 ILC 腫瘤不適于在培養(yǎng)菌或小鼠中生長(zhǎng)。

最近，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（簡(jiǎn)稱(chēng) EPFL）的科學(xué)家已經(jīng)成功地克服了 ILC 的上述局限性，并專(zhuān)門(mén)開(kāi)發(fā)了一種可模擬腫瘤的高精度異種移植模型。EPFL 研究員 George Sflomos 領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)，在 Cathrin Brisken 教授的實(shí)驗(yàn)室里，將兩個(gè) ILC 衍生的轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞系和剛從患者身上切除的 ILC 腫瘤直接移植到免疫缺陷小鼠的乳管中。

該研究成果于 2021 年 2 月 22 日發(fā)表在《EMBO 分子醫(yī)學(xué)》（EMBO Molecular Medicine）雜志上，標(biāo)題為《導(dǎo)管內(nèi)異種移植物顯示小葉癌細(xì)胞依賴(lài)于其自身的細(xì)胞外基質(zhì)和 LOXL1》（Intraductal xenografts show lobular carcinoma cells rely on their own extracellular matrix and LOXL1）。

圖 | 相關(guān)論文（來(lái)源：EMBO Molecular Medicine）

上述方法讓研究人員能夠開(kāi)發(fā)出一系列小葉型乳腺癌的體內(nèi)模型 —— 他們建立并表征了 MDA – MB134 和 SUM44 細(xì)胞系的體內(nèi) ILC 模型，其他的 ILC PDX 模型是通過(guò)導(dǎo)管內(nèi)異種移植方法建立的。

圖 | MM134 和 SUM44 導(dǎo)管內(nèi)異種移植物再現(xiàn)了乳腺小葉癌的發(fā)生（來(lái)源：EMBO Molecular Medicine）

尤其重要的是，這些實(shí)驗(yàn)性 ILC 腫瘤保留了雌激素受體的表達(dá)及其通常表現(xiàn)出的對(duì)雌二醇的反應(yīng)。

“樣本還保留了 ILC 的組織形態(tài)學(xué)特征和特殊的轉(zhuǎn)移模式。這對(duì)于 ILC 轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究而言尤為重要，而轉(zhuǎn)移則是 ILC 癌癥死亡率背后的主要原因?！?該研究的第一作者 George Sflomos 表示。

這些模型腫瘤還揭示了 ILC 生物學(xué)方面的一些奧秘。通過(guò)對(duì)比小葉和非小葉 ER+ HER2 腫瘤的導(dǎo)管內(nèi)異種移植物的整體基因表達(dá)，他們發(fā)現(xiàn)小葉癌細(xì)胞一個(gè)內(nèi)在特征是細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)。

TCGA 患者數(shù)據(jù)集分析顯示，基質(zhì)體特征在小葉癌中富集，彈性蛋白、膠原蛋白和膠原修飾酶 LOXL1 過(guò)表達(dá)。他們還發(fā)現(xiàn)，pan LOX 抑制劑 BAPN 治療和 LOXL1 表達(dá)沉默會(huì)通過(guò)破壞 ECM 結(jié)構(gòu)，讓 ER 信號(hào)降低，從而能夠降低原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。

圖 | LOX 抑制劑對(duì) ILC 生長(zhǎng)的影響（來(lái)源：EMBO Molecular Medicine）

Sflomos 認(rèn)為，這證明通過(guò)抑制 LOXL1，能夠有效減緩體內(nèi)腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展，同時(shí)表明靶向 ILC 腫瘤的微環(huán)境可能是一種十分有前景的治療方法，可以說(shuō)它打開(kāi)了疾病生物學(xué)的新視野，未來(lái)將讓廣大的 ILC 患者受益。

“該模型讓我們首次深入了解這種最常見(jiàn)的乳腺癌特殊類(lèi)型 —— 雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌亞型，” Cathrin Brisken 說(shuō)， “這一實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯⒂兄谖覀冏R(shí)別 ILC 的特有的分子機(jī)制，并且在不久的將來(lái)發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。”

來(lái)源：麻省理工科技評(píng)論