大醫(yī)治未病,在人類生存史中,疫苗挽救的生命比任何其它醫(yī)療手段都多。自新冠疫情爆發(fā)以來,全球都在積極開展疫苗研究。

去年 12 月份,經(jīng)美國食品和藥物管理局批準,信使 RNA (mRNA)疫苗技術首次在傳染病預防領域被大規(guī)模使用。

mRNA新冠疫苗研發(fā)成功,若用于治療其他疾病,還將面臨哪些挑戰(zhàn)?-肽度TIMEDOO

圖 | 信使 RNA

其實,早在新冠疫情大流行之前,mRNA 就引起了醫(yī)藥公司注意,承諾用一種簡單而靈活的方式提供疫苗和藥物。

提供 mRNA 疫苗,醫(yī)藥公司做到了。眾多在研疫苗中,mRNA 疫苗通過測序序列,即可快速設計優(yōu)化,進入動物實驗和臨床實驗篩選。憑借這一“自身捷徑”,mRNA 新冠疫苗脫穎而出。

mRNA 新冠疫苗問世,引發(fā)了醫(yī)藥界大討論,正如俄勒岡州立大學的制藥科學家 Gaurav Sahay 所說,“現(xiàn)在,疫苗的成功引發(fā)了一場圍繞這一概念的‘海嘯’?!?/p>

為何醫(yī)藥界對 mRNA 興趣如此之大?這源于 mRNA 強大的醫(yī)療潛力。例如,一個 mRNA 序列可修復受損的心臟;另一種可能編碼一種缺失的酶,來逆轉(zhuǎn)一種罕見的遺傳病。

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圖 | mRNA 新冠疫苗

既然 mRNA 疫苗可行,mRNA 能否治療其他疾???

答案很明確:mRNA 療法的前景可觀,若要用于治療治病,還有很長一段路要走。原因有二:

其一,傳遞難,人體組織難接觸到 mRNA

mRNA 疫苗給藥方式簡單,在手臂上打一針后,肌肉細胞吸收 mRNA 并產(chǎn)生一種病毒蛋白。免疫系統(tǒng)會把這種蛋白質(zhì)視為外來物,會及時產(chǎn)生抗體和 T 細胞來武裝身體,以抵御未來的入侵。

但是 mRNA 藥物,在臨床上的路比疫苗更艱難,尤其是那些替代對慢性病有益的蛋白質(zhì)的藥物。這些藥物面臨巨大挑戰(zhàn)——將 mRNA 靶向特定組織,并在沒有過度副作用的情況下提供強大、持久的益處。

因無法找到特定路徑,很少有制藥公司和研發(fā)者的成果,能進入臨床試驗。根特大學的藥學科學家海琳·德維特說:“這并不是說你只要再加入一個序列,它就能治療任何東西。”為一種疾病量身定制一種 mRNA 藥物通常意味著調(diào)整 mRNA 本身的結(jié)構(gòu)和通常用于將其運送到體內(nèi)的保護泡,即脂質(zhì)納米粒。

與 mRNA 疫苗局部注射不同,許多其他的 mRNA 藥物必須通過血液找到進入體內(nèi)特定部位的途徑。例如,在鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶(OTC)缺乏癥中,缺失的酶會導致血液中氨的積聚,從而導致癲癇發(fā)作、昏迷和死亡。為了防止這種積聚,mRNA 藥物必須到達肝臟的細胞。

mRNA 藥物公司——大角星療法公司的負責人 Joseph Payne 說,“公司致力于治療在鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏癥,通過調(diào)整脂質(zhì)納米粒的大小和電荷,使最終進入肝臟的藥物量最大化?!痹摴局赃x擇關注鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏癥,肝臟會自然捕獲并積聚血液中的微粒,包括治療用納米顆粒是一個原因;另一個原因是,其他組織更難接觸到 mRNA。

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圖 | mRNA 治療原理

許多研究小組正在調(diào)整脂質(zhì)納米粒的結(jié)構(gòu),或用分子修飾脂質(zhì)納米粒,使其進入特定的器官或細胞類型。Guide Therapeutics 公司已經(jīng)開發(fā)出一種技術,該技術通過在動物體內(nèi)標記 DNA“條形碼”,來追蹤數(shù)千種化學上獨特的納米顆粒的軌跡。但其創(chuàng)始人、喬治亞理工學院的生物醫(yī)學工程師詹姆斯·達爾曼說,“弄清楚脂質(zhì)納米顆粒的結(jié)構(gòu)和目的地之間的關系‘需要十年’?!?/p>

其二:劑量問題未解決,副作用大

mRNA 疫苗用量小,副作用小。疫苗只需要一劑或幾劑。一旦免疫系統(tǒng)被訓練來攻擊眼前的威脅,由 mRNA 產(chǎn)生的蛋白質(zhì)就會降解,不需要補充。mRNA 疫苗給量少,比起大部分 mRNA 藥物,副作用少、持續(xù)時間短。

相比 mRNA 疫苗,大部分 mRNA 藥物需長期、多次服用,副作用更大。mRNA 療法開發(fā)公司 Translate-Bio 的首席醫(yī)療官安巴·比爾說,“接種 COVID-19 疫苗后,人們可能會接受一兩天的疼痛和發(fā)燒。但“如果你在余生中每隔 3 周左右經(jīng)歷一次,那就不同了?!?/p>

喬治亞理工學院的生物醫(yī)學工程師詹姆斯·達爾曼說,“到目前為止,大多數(shù)進入臨床試驗的 mRNA 藥物都是‘藥物的作用比藥物更持久的藥物’?!睂τ谑褂?mRNA 來編碼蛋白質(zhì)的療法來說也是如此,比如 Cas9 酶,它可以對基因組進行切割以進行永久性編輯。

這意味著,當需要重復劑量的 mRNA 來維持蛋白質(zhì)的生命時,由于脂質(zhì)納米粒在體內(nèi)的堆積或?qū)ν庠?RNA 的炎癥反應而產(chǎn)生的副作用可能更大。針對重復劑量的 mRNA 所產(chǎn)生的副作用,醫(yī)學界尚無可行解決辦法。

Translate-Bio 公司的囊性纖維化 mRNA 療法目前正在臨床試驗中,報告顯示,單劑量的治療沒有顯示出嚴重的副作用;一些患者出現(xiàn)發(fā)燒、肌肉疼痛或頭痛,這些癥狀是短暫的,可以控制。目前,公司正在進行一種試驗,測試多種劑量可能產(chǎn)生的副作用以及副作用時長。

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圖 | mRNA 被封裝在納米顆粒中

為了使重復劑量更能耐受,Translate-Bio 和其他人正在設計 mRNA,使其看起來盡可能自然,并以可生物降解的納米顆粒形式傳遞。提高人體從一定劑量的 mRNA 中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)的數(shù)量,將減少所需劑量的頻率和大小。

Sahay 說,“一種方法是增強脂質(zhì)納米粒從細胞用來吸引它們的膜囊中‘逃逸’的能力?!边@樣,更多的納米顆粒的信使核糖核酸貨物就有機會與細胞制造蛋白質(zhì)的機器相互作用。他的團隊在二月份報告說,“在細胞試驗中,脂質(zhì)納米粒中膽固醇的天然化學變體的交換使它們成為更好的逃逸分子。”

雖然傳遞和劑量問題尚未解決,mRNA 用于治療其他疾病,可能還需要等上數(shù)十年、甚至幾十年。但 mRNA 療法的前景可觀,起碼在某些方面已鋪平道路。Sahay 的團隊仍在尋找最好的脂質(zhì)納米粒來將 mRNA 護送到身體的遠端。讓 mRNA 進入臨床的步驟現(xiàn)在已經(jīng)非常清楚了,等到有人解決 mRNA 傳遞問題的那一天,變革即將來臨。

來源:麻省理工科技評論