中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德研究所研究員鐘勁課題組與北京大學(xué)教授魏文勝課題組合作，在Science Advances上，發(fā)表題為TRIM26 is a critical host factor for HCV replication and contributes to host tropism的研究論文。

丙肝病毒（HCV）是一種RNA病毒，屬于黃病毒科的丙肝病毒屬。近年來(lái)開(kāi)發(fā)的直接抗病毒藥物（DAA）提高了丙肝的治療效率，但由于缺乏疫苗，HCV的徹底清除仍具有挑戰(zhàn)性。HCV動(dòng)物感染模型對(duì)丙肝疫苗研發(fā)具有重要意義，HCV只感染人和黑猩猩，由于倫理等問(wèn)題，現(xiàn)已禁止使用黑猩猩作為模型動(dòng)物；表達(dá)HCV受體分子的轉(zhuǎn)基因小鼠可有限支持HCV感染，但由于缺少其他人源宿主因子，尤其是針對(duì)病毒進(jìn)入細(xì)胞之后的關(guān)鍵步驟的宿主因子，該轉(zhuǎn)基因小鼠模型在丙肝疫苗效價(jià)評(píng)價(jià)的應(yīng)用上仍有限。因此，鑒定新的種屬特異性HCV宿主因子對(duì)HCV小動(dòng)物感染模型的建立具有重要意義。

該研究中，研究人員通過(guò)全基因組CRISPR/Cas9篩選，首次發(fā)現(xiàn)E3泛素化連接酶TRIM26是HCV重要的宿主因子。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，TRIM26特異性地促進(jìn)了HCV基因組的復(fù)制，而對(duì)于同屬黃病毒科的其他病毒（如登革病毒和寨卡病毒）的復(fù)制沒(méi)有作用。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，TRIM26與病毒編碼的RNA依賴性RNA復(fù)制酶NS5B相互作用，催化NS5B蛋白的第51位賴氨酸發(fā)生K27連接的泛素化修飾，從而增強(qiáng)NS5B與病毒復(fù)制復(fù)合體中另外一個(gè)關(guān)鍵蛋白NS5A的結(jié)合，最終促進(jìn)HCV基因組的復(fù)制。此外，該研究還比較了不同宿主來(lái)源的TRIM26對(duì)HCV復(fù)制的影響，發(fā)現(xiàn)人以及樹(shù)鼩來(lái)源的TRIM26可支持病毒的復(fù)制，但小鼠來(lái)源的TRIM26不能支持HCV復(fù)制。序列分析發(fā)現(xiàn)，與其他種屬相比，鼠源TRIM26存在一段6個(gè)氨基酸的插入，刪除掉該氨基酸插入序列的鼠源TRIM26可部分恢復(fù)其與病毒NS5B的相互作用及幫助病毒基因組復(fù)制的功能。該研究還發(fā)現(xiàn)，在小鼠肝細(xì)胞中表達(dá)人源TRIM26可顯著增強(qiáng)HCV的感染效率。該研究發(fā)現(xiàn)了HCV新的宿主因子，進(jìn)一步解析了HCV復(fù)制的分子機(jī)制；為HCV小動(dòng)物感染模型的建立提供了新思路，具有重要意義。

上海巴斯德所與上海科技大學(xué)聯(lián)培博士研究生梁軼莎、中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院副教授張桂根、北京大學(xué)博士研究生李齊恒為論文的并列第一作者；鐘勁、魏文勝、張桂根為論文的共同通訊作者。清華大學(xué)丁強(qiáng)課題組也參與了該研究。研究工作得到中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）、國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院“西部之光”等的支持。

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TRIM26幫助HCV基因組復(fù)制的模式圖

來(lái)源： 上海巴斯德研究所