近日，中國科學院合肥物質(zhì)科學研究院強磁場科學中心研究員林文楚團隊在小細胞肺癌的治療研究中取得進展，相關研究成果以The MYC Paralog-PARP1 Axis as a Potential Therapeutic Target in MYC Paralog-Activated Small Cell Lung Cancer為題，在線發(fā)表在Frontiers in oncology上。

小細胞肺癌是肺癌中最惡性的亞型，其臨床治療以化療為主，但是化療方案可選藥物有限。大多數(shù)小細胞肺癌患者在治療幾個月后會出現(xiàn)復發(fā)及耐藥現(xiàn)象，進而死亡。近年來，相較于非小細胞肺癌靶向治療藥物的快速進展，小細胞肺癌靶向藥物研究發(fā)展緩慢，難點在于未發(fā)現(xiàn)可直接作用的治療靶點。因此，研發(fā)針對小細胞肺癌的治療方案，具有重要意義。

癌細胞的生長不能同時離開兩大關鍵基因的參與，當這兩條基因中的任意一條發(fā)生突變時，癌細胞仍可存活；當這兩條基因的產(chǎn)物同時被抑制，癌細胞就會死亡。合成致死是指兩個非致死性基因同時失活，導致細胞死亡的現(xiàn)象。DNA損傷感應器蛋白PARP和同源重組蛋白BRCA1，在DNA損傷修復過程中起關鍵作用。PARP抑制劑處理BRCA1突變細胞可產(chǎn)生“合成致死”效應，導致腫瘤細胞死亡。

基于“合成致死”策略的PARP抑制劑，已被用于多種類型腫瘤的臨床治療。研究人員在整合分析小細胞肺癌細胞、動物、臨床樣本的高通量測序大數(shù)據(jù)時發(fā)現(xiàn)，癌基因MYC家族基因與PARP1及DNA損傷修復基因的表達呈顯著正相關。采用BET表觀遺傳因子抑制劑-JQ1，降低MYC和DNA損傷修復基因的表達，產(chǎn)生DNA雙鏈損傷修復缺陷。聯(lián)合PARP1抑制劑BMN673和JQ1產(chǎn)生“合成致死”效應，特異性殺傷MYC家族基因激活的小細胞肺癌細胞。

體外細胞和體內(nèi)動物實驗研究均表明，JQ1和BMN673聯(lián)合使用均協(xié)同抑制小細胞肺癌的增殖和生長。研究顯示，PARP抑制劑和表觀遺傳抑制劑聯(lián)用可產(chǎn)生“合成致死”效應治療小細胞肺癌。合肥研究院博士生卞興為論文第一作者，林文楚為論文通訊作者。研究工作得到國家自然科學基金、安徽省科技重大專項等的資助，部分研究成果獲得強磁場安徽省實驗室的支持。

論文鏈接

圖1.PARP1表達與DNA損傷修復基因以及小細胞肺癌生存正相關

圖2.BMN673聯(lián)合BET抑制劑JQ1抑制小細胞肺癌腫瘤生長

責任編輯：侯茜

來源：合肥物質(zhì)科學研究院