北京時間10月1日下午5點30分，諾獎委員會在瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院宣布，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予70歲的美國免疫學(xué)家詹姆斯·P·艾利森（James Allison）以及76歲的日本免疫學(xué)家本庶佑，以表彰他們在癌癥療法以及免疫負調(diào)控的抑制領(lǐng)域所作出的貢獻。

▲詹姆斯·P·艾利森，美國免疫學(xué)家。2014年獲生命科學(xué)突破獎、唐獎生技醫(yī)藥獎。

▲Tasuku Honjo（日語：本庶佑），日本免疫學(xué)家，美國國家科學(xué)院外籍院士，日本學(xué)士院會員?，F(xiàn)任京都大學(xué)高等研究院特別教授。亞洲百大科學(xué)家。因PD-1、活化誘導(dǎo)胞苷脫氨酶的有關(guān)研究舉世聞名，曾獲得首屆唐獎生技醫(yī)藥獎、京都獎以及華倫·阿波特獎等重要榮譽。

▲2018年醫(yī)學(xué)獎獲得者的發(fā)現(xiàn)之前，相關(guān)研究的臨床發(fā)展并不迅速?！懊庖邫z查點療法”已經(jīng)徹底改變了癌癥治療方法，并從根本上改變了我們對待癌癥治療的方式

今年的諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎授予癌癥免疫療法，其中獲獎的日本科學(xué)家本庶佑因其PD-1、活化誘導(dǎo)胞苷脫氧酶的有關(guān)研究舉世聞名。其實就在今年8月，基于相關(guān)成果研制的腫瘤免疫治療代表性藥物PD-1抑制劑K藥、O藥剛剛進入中國，被稱為廣大癌癥晚期患者的“神藥”。那么，免疫藥物如何救命？哪些患者可以使用免疫療法？請看FDA專家的深度解析。

“廣譜抗癌神藥”登陸中國 ，哪些患者才是幸運兒？

—腫瘤免疫治療深度解析

撰文/胡志遠（美國FDA體外診斷免疫器械評審專家、中國科學(xué)院國家納米科學(xué)中心教授）

編輯/吉菁菁?新媒體編輯/陳炫之

2015年8月20日，近91歲高齡的美國前總統(tǒng)吉米·卡特宣布自己確診罹患晚期黑色素瘤，轉(zhuǎn)移到腦中的4個瘤塊約2毫米大小，準備向世界告別。幸運的是此時神藥橫空出世，他在PD-1藥物的治療下，3個月之后腫瘤奇跡般的消失了。直到今天，并無任何復(fù)發(fā)跡象。

上市僅僅幾個月， 美國默沙東的Keytruda就榮獲2015美國蓋倫獎（Prix Galien Award） 最佳生物技術(shù)產(chǎn)品獎（Best Biotechnology Product）。該獎項被譽為醫(yī)學(xué)界的“諾貝爾獎”， 用以表彰對人類健康帶來深遠影響的杰出新藥發(fā)現(xiàn)， 是藥物研發(fā)領(lǐng)域的最高殊榮。

從此，針對肺癌、淋巴瘤、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌等十多個惡性腫瘤的一系列臨床試驗大獲成功。一個全新時代開啟了，治愈腫瘤不再是夢。

三年后的2018年8月28號，以默沙東的Keytruda（簡稱K藥，也叫帕博利珠單抗）和施貴寶Opdivo（簡稱O藥，也叫納武單抗）為代表的“PD-1/PD-L1免疫治療藥物”正式進入中國，令國內(nèi)廣大腫瘤患者和家人歡欣鼓舞，這代表以前很多無藥可治的晚期病人終于有了救命的“廣譜神藥”。

免疫治療藥物如何“救命”

——使腫瘤細胞“良民證”失效

腫瘤免疫治療（Immuno-Oncology，IO）是通過調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫力，從而抑制和殺傷腫瘤細胞。腫瘤免疫治療的代表性“PD-1/PD-L1藥物”是當前腫瘤治療領(lǐng)域中最具前景的方向之一。

PD-1抑制劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一類免疫治療的新藥。主要的作用機制，是阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用，因為這兩個蛋白的相互作用，會幫助惡性腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)的追殺，典型的“金蟬脫殼”。PD-1/PD-L1抗體，通過阻斷這種“欺騙的偽裝”，促進病人自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤。

簡單來說，腫瘤細胞為了逃避人體免疫的追殺，在自身表面產(chǎn)生了一種被稱為“PD-L1”的蛋白，相當于一個假的“良民證”。這個蛋白與免疫細胞表面的PD-1蛋白相結(jié)合，就會讓人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生“這是良民”的錯覺，從而放過腫瘤細胞，任其瘋狂繁殖。

通過使用PD-1\PD-L1抑制劑，使得腫瘤細胞的“良民證”失效（如上圖）。這樣腫瘤細胞就會被免疫細胞果斷識破，對其持續(xù)圍剿，從而達到病情緩解甚至治愈。

PD-1/PD-L1是“萬靈神藥”嗎？

——篩選病人是最大難題

腫瘤免疫治療已成為繼手術(shù)、化療、放療、靶向治療后腫瘤治療領(lǐng)域的又一重要手段。但PD-1/PD-L1抑制劑在臨床實踐中卻面臨很多的問題，比如治療周期長，進口藥物費用高昂（美國的治療費用大約15萬美金/年，相當于人民幣接近100萬）。中國目前看一年的費用也在50萬人民幣上下。貴也就算了，關(guān)鍵是——還不是對每個患者都有效！

針對大部分實體瘤，PD-1抗體的有效率大概10%-50%。用在不合適的人身上，不但不能緩解病情，還可能延誤病情，造成疾病進展。因此，全世界科學(xué)家、醫(yī)生和患者最關(guān)心的問題是：“神藥”在手，到底如何篩選合適的病人。

如何判斷誰是“幸運兒”？

——生物標志物是最快速直接的手段

生物標志物（biomarker）作為最直接快速有效的檢測手段，為了讓患者能受到準確有效的治療，生物標志物就擔(dān)起了篩選患者、分類患者的重擔(dān)，準確找出有藥物響應(yīng)的患者，讓他們盡早接受最好的治療。

目前研究較為深入的與PD-1抗體療效相關(guān)性較大的生物標志物主要是1。 PD-L1陽性表達情況（PD-L1伴隨診斷），2。腫瘤突變負荷（TMB），3.MSI和4。 EBV。

近期，由韓國科學(xué)家組成的研究團隊，在著名期刊Nature Medicine發(fā)表了一篇可以寫進教科書的胃癌免疫治療研究成果[1]。

他們在每個患者身上把這幾個生物標志物：PD-L1、MSI、TMB、EBV都仔仔細細全測了一遍。結(jié)果發(fā)表在影響因子32.621的重量級期刊Nature Medicine上。不同的生物標志物給出了非常不同但又非常有意義的結(jié)果。

篩選“幸運兒”的標志物有哪些？

——這些標志物都很優(yōu)秀

1。 PD-L1

PD-L1是一種在腫瘤細胞表面表達的蛋白，而免疫T細胞的表面表達PD-1蛋白。

神奇的免疫治療其實就是通過單克隆抗體保護PD-1，因此，PD-L1蛋白高表達的腫瘤細胞無疑就是免疫治療的靶子。現(xiàn)在這是最熱的免疫治療標志物。

相關(guān)臨床研究表明，PD-L1的表達與PD-L1/PD-1抑制劑的療效相關(guān)，隨著PD-L1表達升高療效增加，疾病控制時間延長，而且預(yù)后改善。現(xiàn)已開展的很多關(guān)于PD-L1檢測的臨床試驗表明，PD-L1表達陽性對預(yù)測免疫治療在非小細胞肺癌、黑色素瘤、胃癌、食管鱗狀細胞癌等多瘤種的療效上都起到重要作用。

2。 MSI

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（Microsatellite instability，MSI）也是明星生物標志物之一，微衛(wèi)星序列（Microsatellite，MS）在真核生物基因組中約占5%，是基因重組和變異的來源。

MSI便是由于在遺傳物質(zhì)復(fù)制過程中，各種錯誤的累積所致。腫瘤細胞的DNA突變多表現(xiàn)在微衛(wèi)星序列異常，免疫細胞一眼就看出來有問題。

MSI最大的問題是應(yīng)用很少，只有在很少的癌種很苛刻的條件下才能使用，而且對于樣本要求很高，很多時候需要手術(shù)或者穿刺。

3。 TMB

腫瘤突變負荷（Tumor mutation burden，TMB）是腫瘤組織每兆堿基中突變的數(shù)目。原理和MSI非常相似，只不過突變不在MS上，而在全基因組之中。

因此，TMB高也是預(yù)測使用PD-1抗體是否有效的一個重要生物標志物。

只是TMB檢測更昂貴，而且檢驗標準非常不統(tǒng)一。而且不同癌種的TMB水平也很不一樣。另外年齡也是一個很大的影響因素，年齡越高TMB越高，會影響正常值。

4。 EBV

最后，讓我們來看看文獻中新推薦的EBV標志物，EBV就是EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）。

EBV是鼻咽癌和胃癌中經(jīng)常出現(xiàn)的外來入侵者。病毒的DNA會插入到人細胞DNA基因組序列中，導(dǎo)致細胞增殖異常。

“明星標志物”的評價指標都有哪些？

既要“挑得出”也要“挑得準”

“明星標志物”可不是這么好當上的，得經(jīng)過重重指標的考驗，僅憑ORR（Overall Response Rate總體反應(yīng)率）還不能判斷，還得靠敏感性、特異性統(tǒng)計學(xué)指標來統(tǒng)一評價。

敏感性、特異性，主要反映診斷標志物預(yù)測的能力，是一個標志物準或者不準最直接的評價標準，主要用于從已經(jīng)確定是癌癥患者的群體中，挑出可能有藥物響應(yīng)的那部分。

敏感性是“挑得出”，特異性是“挑得準”。

根據(jù)文獻中提供的PD/SD/PR/CR的四種患者用藥效果，我們計算每一個生物標志物的敏感性和特異性，得出：

PD-L1的敏感性=100%，特異性=63.16%

EBV的敏感性=40%，特異性=100%

MSI的敏感性=40%，特異性=97.62%

TMB的敏感性=42.86%，特異性=94.87%

PD-L1的敏感性是滿分-“挑得出”，意味著每一個用藥有效的患者都被PD-L1這個標記物挑出來了。而其它標記物的敏感性都在40%上下，意味著有60%的有效患者被預(yù)測為無效，讓大部分用藥有效患者失去用藥的寶貴機會。

當然另外三個生物標志物也有優(yōu)點，特異性高意味著“挑得準”，挑出來陽性的患者都是對藥物有反應(yīng)的，沒有誤挑出來的。但是和漏診使患者失去了用藥的機會相比，寧愿多挑出一些也不能漏過。

PD-L1的敏感性100%，患者不會漏診，大大提高了藥物的有效性，是優(yōu)秀的生物標志物。

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PD-L1藥物如何脫穎而出？

——“瑜亮之爭”奠定江湖地位

當默沙東公司開始啟動肺癌臨床項目時，他們覺得自己落后BMS（百事美施貴寶）好幾年，他們獲得快速批準的機會只能是在一線治療中展示出非常好的響應(yīng)率。如何實現(xiàn)這一目標是一大挑戰(zhàn)，他們決定求助于新的生物標志物——PD-L1的陽性表達。施貴寶則更看重另一個標記物TMB，與TMB不同，PD-L1是PD1的天然配體，是藥物的作用位點。

默沙東團隊希望通過選擇具有高水平PD-L1的腫瘤患者達到提高療效的目標。這次他們的策略成功了，科學(xué)戰(zhàn)勝了商業(yè)利益。

在一項名為Keynote-024的開放III期臨床試驗中，PD-L1表達>50%的非小細胞肺癌患者中，和化療相比， Keytruda（Merck公司的抗PD-1藥物）降低了50%的疾病進展風(fēng)險和40%的死亡風(fēng)險。Keytruda相比化療，PFS（無進展生存期，12.5對6個月）和OS（總生存期，30對14.2個月）都有顯著提高！

而施貴寶的臨床試驗由于選擇了錯誤的標記物宣告失敗。這場BMS和Merck之間的瑜亮之戰(zhàn)奠定了PD-L1蛋白標記物伴隨診斷的王牌江湖地位。默沙東之后的多個癌種的臨床試驗都在依據(jù)PD-L1的陽性表達而展開，據(jù)最近的一項美國主流醫(yī)生的調(diào)查結(jié)果，在非小細胞肺癌的一線治療前，73%的醫(yī)生非常愿意（very likely）選擇PD-L1檢測，27%的醫(yī)生很愿意（likely）選擇PD-L1檢測，不選擇檢測的醫(yī)生比例是零。

而如今PD-1作為一個可以對應(yīng)于多種癌種，并有顯著治療效果的藥物，已經(jīng)得到了美國FDA的審核，PD-L1非小細胞伴隨診斷被收入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）臨床實踐指南之中，NCCN是臨床醫(yī)生人人必讀的指南，臨床診斷和治療常以指南內(nèi)容為金標準。

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PD-L1缺點如何克服？

腫瘤捕手可精準挑出獲益人群

目前病理上PD-L1檢測雖然有效，但還不是完美的。有以下幾個缺點：

不夠標準化：病理的判讀還是過于依賴病理醫(yī)生的個人經(jīng)驗。

假陰性：越來越多的數(shù)據(jù)證明IHC的結(jié)果有比較多的假陰性，尤其在活檢穿刺的樣品。由于PD-L1表達在組織上的空間異質(zhì)性，穿刺樣品由于組織量的局限，經(jīng)常導(dǎo)致假陰性。

無法取得組織。大約有40%的患者因為不愿意，或者實際操作的原因，都獲得不到組織樣本。

即使有了組織樣本，由于時效性以及取樣痛苦性，不能經(jīng)常獲得動態(tài)、實時的數(shù)據(jù)。

針對這一問題的解決方案就在于液體活檢。利用靈敏的液體活檢CTC檢測技術(shù)，可以檢測出游離于外周血中的腫瘤細胞，再進行分析，就精準可以測出CTC上的PD-L1表達。比如中科院的腫瘤捕手CTC PD-L1伴隨診斷技術(shù)，應(yīng)用準確定量的納米醫(yī)學(xué)免疫熒光技術(shù)，可以做到更精準的PD-L1表達分析，從而挑出獲益人群。[2]

這個技術(shù)只需抽血，就可以指導(dǎo)患者是否需要采用“抗癌神藥”，可重復(fù)檢測，具有高靈敏度、高特異性、操作簡便、動態(tài)實時的優(yōu)點，把PD-L1伴隨診斷技術(shù)推向了新的高度。

在2018年ASCO會議上，腫瘤捕手團隊發(fā)布了和恒瑞、信達等中國藥企合作的PD-1藥物在消化道腫瘤臨床試驗結(jié)果，顯示CTC PD-L1伴隨診斷檢測與藥物具有高相應(yīng)，可以將平均不到20%的反應(yīng)率提升到64%。

科學(xué)就是這樣，不斷進步，不斷前行。目前國際上，利用CTC PD-L1伴隨診斷（Companion Diagnostics）細分患者群體，確定最佳治療策略，有助于將PD-1/PD-L1藥物推向一線，推向更早期，這就是腫瘤患者真正春天的到來。

[1]Kim S T， Cristescu R， Bass A J， et al.Comprehensive molecular characterization of clinical responses to PD-1inhibition in metastatic gastric cancer[J]。 Nature Medicine， 2018。

[2]Yue C， Jiang Y， Li P， Wang Y， Xue J， Li N， Li D， Wang R， Dang Y， Hu Z， Yang Y， Xu J。?Dynamic change of?PD-L1?expression on circulating tumor cells in advanced solid tumor patients undergoing PD-1 blockade therapy。?Oncoimmunology。 2018