新冠疫情期間，不亞于瑞德西韋（Remdesivir）的一個(gè)熱詞是雙黃連口服液。1 月 31 日晚，有新聞稱，上海藥物所、武漢病毒所聯(lián)合發(fā)現(xiàn)中成藥雙黃連口服液可抑制新型冠狀病毒，這引發(fā)民眾哄搶雙黃連口服液，線上線下均迅速售罄。隨后上海藥物所回應(yīng)稱，雙黃連抑制新型冠狀病毒只是初步驗(yàn)證，對于新冠病人是否有效還要做大量試驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)來了。據(jù)中國臨床試驗(yàn)注冊中心網(wǎng)站信息，2 月 7 日，一個(gè)名為《雙黃連口服液治療新型冠狀病毒肺炎 (COVID-19) 有效性和安全性的隨機(jī)、開放、平行對照、多中心臨床試驗(yàn)》（下文簡稱雙黃連試驗(yàn)）的研究上線，其目的是評價(jià)雙黃連口服液治療新冠病毒肺炎的臨床療效以及安全性。這也是目前唯一一個(gè)雙黃連抗新冠的注冊研究。

圖 | 中國臨床試驗(yàn)注冊中心網(wǎng)站信息截屏

試驗(yàn)排除了需要機(jī)械通氣、危重型新冠肺炎患者，并限制了其他多種條件，實(shí)際上雙黃連試驗(yàn)是針對輕度或中度新冠肺炎的研究。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人為華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)科學(xué)系主任汪道文和華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任趙建平。實(shí)施時(shí)間是 2 月 5 日。

巧合的是，《瑞德西韋治療輕癥或中癥新冠肺炎隨機(jī)臨床試驗(yàn)方案》（下文簡稱瑞德西韋試驗(yàn)）的實(shí)施時(shí)間也是 2 月 5 日。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心三期臨床試驗(yàn)，注冊在美國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫 (ClinicalTrials.gov (http://clinicaltrials.gov/))。項(xiàng)目牽頭人是中日友好醫(yī)院副院長、呼吸中心常務(wù)副主任曹彬。

兩者的研發(fā)初始均非針對新冠病毒。雙黃連口服液是市售藥物，其適應(yīng)癥不包括新冠肺炎，至于其抑制新冠病毒的藥理學(xué)基礎(chǔ)，目前僅有上海藥物所、武漢病毒所進(jìn)行了體外細(xì)胞試驗(yàn)，并宣稱有抑制作用，但并未有經(jīng)同行評議的論文發(fā)表。相較而言，瑞德西韋雖然也非針對新冠病毒研發(fā)，但在中東呼吸綜合征冠狀病毒的小鼠研究中，瑞德西韋能降低肺損傷，降低小鼠病死率，表現(xiàn)優(yōu)于其他藥物。另外，武漢病毒所和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究發(fā)現(xiàn)，瑞德西韋在細(xì)胞水平上能有效抑制新冠病毒，研究論文發(fā)表在《細(xì)胞研究》（Cell Research）。

一個(gè)顯著的區(qū)別是，瑞德西韋為小分子化學(xué)藥，是核苷酸類似物，能夠抑制依賴 RNA 的 RNA 合成酶。雙黃連口服液為中成藥，成分復(fù)雜（據(jù)其說明書稱主要成份為金銀花、黃芩、連翹，輔料為蔗糖），藥理不清晰。

兩者均為治療新冠病毒肺炎的藥物試驗(yàn)，也都是新聞關(guān)注的焦點(diǎn)。試驗(yàn)結(jié)果尚未出臺，那么比較二者的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，我們能得出什么結(jié)論呢？

雙盲試驗(yàn) PK 開放試驗(yàn)

兩者最主要的一個(gè)區(qū)別是，瑞德西韋試驗(yàn)是雙盲試驗(yàn)，也就是患者和主治醫(yī)生均不知道誰在使用瑞德西韋。雙黃連試驗(yàn)則是開放試驗(yàn)，也就是患者和主治醫(yī)生都對服用雙黃連口服液知情。

圖 | 雙黃連試驗(yàn)和瑞德西韋試驗(yàn)的設(shè)計(jì)比較。（來源：羅晟視頻節(jié)目截屏）

瑞德西韋試驗(yàn)預(yù)計(jì)樣本量為 308 人，試驗(yàn)組和對照組分別為 154 人，隨機(jī)分組，用藥情況對患者、醫(yī)護(hù)人員、研究人員、結(jié)局評估人員均隱匿。

再看雙黃連試驗(yàn)。分為 4 個(gè)組：低劑量組（雙黃連一次 2 支，每日三次，常規(guī)治療），中劑量組（一次 4 支，每日三次，常規(guī)治療），高劑量組（一次 6 支，每日三次），每組 100 人。加上對照組 100 人，共計(jì)有 400 人的樣本。其實(shí)施地點(diǎn)是黑龍江省傳染病防治院和華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院。隨機(jī)方法是統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員用電腦生成隨機(jī)數(shù)字表，由醫(yī)生將所有患者按照就診先后順序編號。

在雙黃連試驗(yàn)中，試驗(yàn)組患者都能看到雙黃連口服液的包裝與標(biāo)簽，同時(shí)對照組沒有使用安慰劑。杜克大學(xué)臨床研究所（DRCI）資深臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)專家羅晟在一次視頻節(jié)目中認(rèn)為，不設(shè)盲會帶來不可預(yù)計(jì)的偏倚，因?yàn)椴∪酥烙玫氖鞘裁此幘蜁行睦戆凳?，那么沒有用雙黃連的也會有心理暗示。同樣，主治醫(yī)生知道誰在服藥，就有可能會區(qū)別對待。此外，測量的人對不同組的測量方法也可能不一致。

通常雙盲試驗(yàn)得出的結(jié)果會更為嚴(yán)謹(jǐn)。在藥物臨床試驗(yàn)中，雙盲的目的是為了避免研究結(jié)果受安慰劑效應(yīng)或觀察者偏向所影響。在雙盲試驗(yàn)中，受試對象及研究人員并不知道哪些對象屬于對照組，哪些屬于試驗(yàn)組。只有在所有資料都收集及分析過之后，研究人員才會知道實(shí)驗(yàn)對象所屬組別，即解盲。

藥智網(wǎng)聯(lián)合創(chuàng)始人李天泉對 DeepTech 表示，國內(nèi)醫(yī)生為了發(fā)表論文而進(jìn)行的臨床試驗(yàn)有時(shí)候沒有采用雙盲，那么其試驗(yàn)結(jié)果就很可能是假陽性。

原北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院教授、從事免疫治療藥物研發(fā)的王晨光博士強(qiáng)調(diào)說，由于新冠肺炎是一個(gè)自限性疾病，80% 的輕癥患者不會轉(zhuǎn)為重癥，如果做不到嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲對照，就很難得到客觀的試驗(yàn)結(jié)果。

美國華盛頓大學(xué)（圣路易斯）生物統(tǒng)計(jì)教授劉磊則在一個(gè)視頻節(jié)目中擔(dān)心對照組患者會偷偷換組，即自行去購買雙黃連口服液服用。這也是不設(shè)雙盲的一個(gè)潛在性后果。

對于雙黃連試驗(yàn)的雙盲問題，多位學(xué)者提出建議。該試驗(yàn)并非不能采用雙盲，既然研究方與哈藥集團(tuán)三精制藥有限公司有合作，那么就可以在產(chǎn)品包裝上實(shí)現(xiàn)雙黃連口服液與安慰劑的生產(chǎn)。

李天泉說，即使包裝有難度，試驗(yàn)可以采用雙黃連膠囊，安慰劑膠囊填入淀粉即可。

為何雙黃連試驗(yàn)研究者棄雙盲而不顧呢？截至發(fā)稿，試驗(yàn)負(fù)責(zé)人汪道文并未回應(yīng) DeepTech 的問題。李天泉分析，其一，只要做雙盲試驗(yàn)，那么失敗的可能性會就會大大增加，而按現(xiàn)在的做法則很有可能取得成功。其二，雙盲試驗(yàn)的成本要高很多，包括時(shí)間成本、物料成本和人力成本。

客觀評價(jià) PK 主觀評價(jià)

圖 | 雙黃連試驗(yàn)和瑞德西韋試驗(yàn)的設(shè)計(jì)比較。（來源：羅晟視頻節(jié)目截屏）

在瑞德西韋試驗(yàn)方案中，結(jié)局指標(biāo)中的主要指標(biāo)的說明較為詳細(xì)，包括臨床治愈時(shí)間窗口是 28 天（以小時(shí)為單位，定義為從開始治療到發(fā)熱、呼吸頻率、血氧飽和度恢復(fù)到正常水平，咳嗽緩解，且持續(xù) 72 小時(shí)以上），癥狀緩解恢復(fù)到正常的標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱：腋溫≤36.6℃，或口腔溫度≤37.2℃，或直腸溫度或耳溫≤37.8℃；呼吸頻率：≤24 次/分（室內(nèi)空氣下）；血氧飽和度：>94%（室內(nèi)空氣下）；咳嗽：輕度或無（咳嗽程度按“重度、中度、輕度、無”進(jìn)行分級）。

在雙黃連試驗(yàn)的痊愈指標(biāo)中，主要指標(biāo)只提到疾病痊愈時(shí)間，測量時(shí)間點(diǎn)和測量方法均缺失。

比較兩者可見，雙黃連試驗(yàn)的主要指標(biāo)是不清楚的，瑞德西韋試驗(yàn)對治愈時(shí)間精確到了小時(shí)，各項(xiàng)細(xì)目均為定量指標(biāo)。

羅晟認(rèn)為，如果沒有清楚定義痊愈時(shí)間，不同醫(yī)院的判斷會有偏倚，加上隨訪時(shí)間不明確可能造成不同病人隨訪時(shí)間不同，這都會造成不可預(yù)計(jì)的結(jié)果偏倚。

王晨光說，評價(jià)指標(biāo)的主觀性若太強(qiáng)，加上雙盲缺失，測量人員就可能有意或無意對一些指標(biāo)描述存在偏倚。

安全倫理

雙黃連試驗(yàn)于 2 月 4 日獲得了華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。倫理委員會的聯(lián)系人是杜艾樺，她的身份是華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院科研處副處長、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室主任、華中科技大學(xué)藥物臨床試驗(yàn)倫理委員會副主任委員、國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定檢查員。

然而，多位學(xué)者擔(dān)心雙黃連口服液的安全性問題。要知道，在 2014 年《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告》中，雙黃連合劑（口服液、顆粒、膠囊、片）在中成藥口服制劑不良反應(yīng)中排名第一位。

在哈藥集團(tuán)三精制藥股份有限公司的雙黃連口服液說明書中，其用量為一次 2 支，一日 3 次。而這個(gè)劑量為低劑量組水平，中劑量組（一次 4 支，每日三次）和高劑量組（一次 6 支，每日三次）均遠(yuǎn)超說明書要求。雙黃連試驗(yàn)的項(xiàng)目申請人劉彩玲所在單位即哈藥集團(tuán)三精制藥有限公司。

雙黃連口服液說明書中對不良反應(yīng)的描述是尚不明確。這讓人無法不擔(dān)憂入組患者的安全問題。

瑞德西韋的安全性問題有實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。2019 年 11 月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一項(xiàng)瑞德西韋的人體研究。3 月 1 日，曹彬在一次直播節(jié)目透露，“這項(xiàng)人體研究是針對西非埃博拉病毒的，但這項(xiàng)研究給了我們信心，因?yàn)橹辽僖呀?jīng)在人身上進(jìn)行過瑞德西韋人體試驗(yàn)了，能夠看得到藥物安全性數(shù)據(jù)。”

羅晟建議，雙黃連試驗(yàn)可以考慮加上中期分析。這樣的話，如果某個(gè)劑量組出現(xiàn)安全性問題，就可以提前停掉。

事實(shí)上，雙黃連試驗(yàn)還有些名不正言不順。

在中國臨床試驗(yàn)注冊中心信息中，該試驗(yàn)為臨床四期。一般而言，臨床四期并非來驗(yàn)證藥物療效和安全性（這是臨床三期的任務(wù)），而是在上市后大量調(diào)查藥物對病人的臨床效果及情況，監(jiān)視新藥效果以及副作用。若療效不理想或出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用且發(fā)生率較高，則會將那新藥召回和退市。此外，按照臨床試驗(yàn)規(guī)則，臨床四期的患者樣本至少要超過 2000 個(gè)才行，而雙黃連試驗(yàn)的入組患者數(shù)總共只有 400 個(gè)。

雙黃連口服液的適應(yīng)癥并沒有新冠肺炎，而是“疏風(fēng)解表，清熱解毒。用于外感風(fēng)熱所致的感冒，癥見發(fā)熱、咳嗽、咽痛”。這里的描述都是籠統(tǒng)的。王晨光說，這個(gè)已上市藥物針對新冠肺炎的臨床試驗(yàn)最多是個(gè)適應(yīng)癥擴(kuò)展研究，與臨床四期毫不沾邊。

瑞德西韋試驗(yàn)正在遭遇患者招募不足的困境，其中瑞德西韋重癥組研究招募了 230 例，距離 453 例的招募目標(biāo)還很遙遠(yuǎn)。究其原因，除了其試驗(yàn)對患者招募標(biāo)準(zhǔn)高之外，一哄而上的各項(xiàng)臨床試驗(yàn)也搶走了諸多患者資源。截至 3 月 12 日上午，中國臨床試驗(yàn)注冊中心已有新冠病毒相關(guān)研究 386 項(xiàng)，其中干預(yù)性研究 215 項(xiàng)。也就是說，已有 215 項(xiàng)研究在與瑞德西韋試驗(yàn)搶患者資源。這對于一個(gè)最具潛力的抗新冠藥物的臨床研究來說是巨大挑戰(zhàn)。詳見此前報(bào)道《瑞德西韋遭遇患者樣本不足，“人民的希望”淹沒在 271 項(xiàng)研究中》。

更糟的是，由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合格以及研究質(zhì)量無法保證等諸多原因，大量匆忙上陣的新冠研究很可能得不到預(yù)期的有價(jià)值的研究結(jié)果。以雙黃連試驗(yàn)為例，無論結(jié)果如何，按照上述設(shè)計(jì)而來的雙黃連試驗(yàn)都無法作為循證醫(yī)學(xué)的最高質(zhì)量證據(jù)，那么一個(gè)薄弱的研究也就無法為后來的臨床研究或診療奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。這就意味著，相關(guān)研究人員白白浪費(fèi)了珍貴的臨床資源和機(jī)會。

來源：麻省理工科技評論