3 月 4 日，武漢市多家方艙醫(yī)院收到緊急通知，暫停辦理病人出院，對(duì)于出院的新冠患者施行更加嚴(yán)格的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)和審核流程，第二天就要正式開(kāi)始落實(shí)。此前，有的方艙醫(yī)院每天有 30、40 名患者出院。

據(jù)澎湃、界面等多方報(bào)道，此舉是為避免更多 “復(fù)發(fā)”“返陽(yáng)” 現(xiàn)象。近期，符合新冠肺炎出院標(biāo)準(zhǔn)或者已出院的患者在復(fù)檢時(shí)又呈陽(yáng)性的病例頻繁出現(xiàn)。

早在 2 月 24 日，武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科副主任醫(yī)師、副教授張旃就發(fā)出警示，在臨床檢疫過(guò)程中，研究人員將符合國(guó)家衛(wèi)健委出院標(biāo)準(zhǔn)的患者 18 人延遲出院，繼續(xù)復(fù)查咽拭子核酸時(shí)發(fā)現(xiàn) 13 名患者在第三次檢測(cè)中出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。2 月 27 日，武漢大學(xué)中南醫(yī)院放射科和檢驗(yàn)科的一份臨床報(bào)告也顯示，4 例符合新冠肺炎醫(yī)院出院或停止檢疫標(biāo)準(zhǔn)的患者，在 5～13 天后 RT-PCR 檢測(cè)又呈陽(yáng)性。

類(lèi)似情況不僅在國(guó)內(nèi)出現(xiàn)，國(guó)外亦有案例。一名日本婦女于 1 月下旬被確診患有 COVID-19，在治療后病情緩解且核酸檢測(cè)呈陰性后便出院了，三周后，她因喉嚨痛和胸悶等病狀重返醫(yī)院檢查，測(cè)試結(jié)果為陽(yáng)性；韓國(guó)中央防疫對(duì)策本部發(fā)布的病例則顯示，一位韓國(guó)女性在 2 月初被確診為新冠肺炎，經(jīng)過(guò)針對(duì)性的醫(yī)療和護(hù)理，于 2 月 22 日治愈出院，但僅隔了 5 天，她卻再次出現(xiàn)了新冠肺炎的相關(guān)癥狀并略有加重，2 月 29 日再次入院治療。

對(duì)此，武漢大學(xué)人民醫(yī)院教授、檢驗(yàn)科主任李艷對(duì) DeepTech 說(shuō)，類(lèi)似出院時(shí)檢測(cè)陰性，復(fù)檢又變陽(yáng)性的案例，除了可能是采樣、檢測(cè)不到位不夠全面之外，當(dāng)下也存在諸多檢疫方法學(xué)局限性，而且，個(gè)別人體的免疫力、抗體強(qiáng)弱存在差異，不排除會(huì)有二次交叉感染導(dǎo)致復(fù)檢出陽(yáng)性的可能。

在新冠疫情攻堅(jiān)期，我們迫切希望快速提升治愈出院患者的比例，盡快消化掉基數(shù)較大的確診病人數(shù)量，但確保出院患者是真的康復(fù)了，不會(huì)再造成病情復(fù)發(fā)或新發(fā)感染更為重要，這都對(duì)一線(xiàn)新冠患者出院檢疫評(píng)估提出了新的挑戰(zhàn)。

圖｜身穿防護(hù)服的醫(yī)護(hù)人員與患者家屬交談（來(lái)源：路透社）

相關(guān)研究登上權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊

對(duì)于本已判定為痊愈、在復(fù)檢時(shí)又呈陽(yáng)性的病例，也引起醫(yī)學(xué)權(quán)威期刊的關(guān)注。

武漢大學(xué)中南醫(yī)院放射科和檢驗(yàn)科的研究人員于 2 月 27 日發(fā)表在美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志 JAMA network 上的臨床報(bào)告顯示，2020 年 1 月 1 日至 2020 年 2 月 15 日，武漢大學(xué)中南醫(yī)院收治了 1 名住院患者和 3 名在家接受 COVID-19 檢疫的患者，4 人均為醫(yī)務(wù)人員，通過(guò)用實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄 – 聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測(cè) COVID-19 核酸，以確認(rèn)他們是否能重返工作崗位。

測(cè)試方法是對(duì)患者喉部拭子進(jìn)行 RT-PCR 檢測(cè)，均使用由中國(guó)疾病預(yù)防控制中心推薦的 RT-PCR 檢測(cè)試劑盒（BioGerm）。檢測(cè)結(jié)果顯示這 4 名醫(yī)務(wù)人員 RT-PCR 均呈陽(yáng)性，CT 影像表現(xiàn)為磨玻璃樣混濁或混合磨玻璃樣混濁，病情從輕到中度不等。

隨后他們接受了抗病毒治療（每 12 小時(shí)口服 75 毫克奧司他韋），之后，4 例患者均連續(xù) 2 次 RT-PCR 檢測(cè)呈陰性，從癥狀出現(xiàn)到恢復(fù)的時(shí)間為 12～32 天。

隨后，他們的狀況符合了國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中，關(guān)于解除隔離和出院的四條標(biāo)準(zhǔn)：1、體溫恢復(fù)正常 3 天以上；2. 呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)；3. 肺部影像學(xué)顯示急性滲出性病變明顯吸收好轉(zhuǎn)；4. 連續(xù)兩次呼吸道標(biāo)本核酸檢測(cè)陰性（采樣時(shí)間至少間隔 1 天）。

在出院或停止檢疫后，這 4 名醫(yī)務(wù)人員被要求在家繼續(xù)檢疫 5 天。

然而，令人不安的情況出現(xiàn)了。5～13 天后重復(fù) RT-PCR 檢測(cè)時(shí)，結(jié)果均為陽(yáng)性，在接下來(lái)的 4-5 天內(nèi)又進(jìn)行了 3 次重復(fù)的 RT-PCR 檢測(cè)，仍為陽(yáng)性，使用不同制造商的試劑盒進(jìn)行額外的 RT-PCR 檢測(cè)，結(jié)果依然是陽(yáng)性。

該報(bào)告的作者提示，可能需要重新評(píng)估出院或停止檢疫的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)。

愈后短期復(fù)發(fā)？專(zhuān)家稱(chēng)幾乎不可能

為什么會(huì)出現(xiàn)這類(lèi)情況？難道說(shuō)新冠肺炎患者治愈后還會(huì)復(fù)發(fā)？

李艷認(rèn)為概率還是有的。她告訴 DeepTech，這跟個(gè)人的免疫力和抗體強(qiáng)度有關(guān)，如果抗體峰值本身不夠且又恰巧與攜帶病毒的病人在一起，那再次被病毒入侵感染的情況就可能發(fā)生。

但香港大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院病毒學(xué)專(zhuān)家金冬雁教授的看法不同，他對(duì) DeepTech 表示，治愈患者短期內(nèi)二次患病幾乎不可能。

過(guò)往對(duì) SARS-CoV 的研究表明，中和抗體在兩年內(nèi)仍很高，MERS-CoV 抗體也有 9 個(gè)月。而且即使抗體已經(jīng)很低，再次遇到抗原時(shí)免疫細(xì)胞有記憶，抗體和保護(hù)性細(xì)胞免疫（例如細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞）還是會(huì)大量產(chǎn)生，保護(hù)機(jī)體免受感染，這也是疫苗（主動(dòng)免疫）以及血清治療（被動(dòng)免疫）的基礎(chǔ)，對(duì)所有病原都一樣。

區(qū)分是否復(fù)發(fā)，測(cè)定抗體就可以，將來(lái)有抗原測(cè)定試劑也可以輔助診斷，將核酸檢測(cè)定量化及動(dòng)態(tài)化做好，也能夠說(shuō)明一些問(wèn)題，但如果這些試驗(yàn)都沒(méi)有做，說(shuō)治愈后復(fù)發(fā)那就是空口無(wú)憑的猜想了。

明尼蘇達(dá)大學(xué)的傳染病醫(yī)生和流行病學(xué)家蘇珊 · 克萊恩（Susan Kline）也認(rèn)為，理論上來(lái)講沒(méi)有足夠的時(shí)間再次感染。針對(duì)外來(lái)病毒，人們?cè)诟腥?、治愈后往往?huì)形成免疫力，雖說(shuō)免疫力不會(huì)永遠(yuǎn)持續(xù)下去，但人體產(chǎn)生的抗體可以防止隨后短期內(nèi)的接觸感染，然后隨著時(shí)間的推移，免疫反應(yīng)減弱。不過(guò)這個(gè)過(guò)程至少也需要超過(guò)三周的時(shí)間。

“時(shí)間間隔太短了?！笨巳R恩說(shuō)?！罢麄€(gè)疫情只持續(xù)了兩個(gè)月。人們?cè)谶@段時(shí)間內(nèi)治愈又重新受到感染的可能性非常小。”

圖｜醫(yī)護(hù)人員與出院的新冠肺炎痊愈患者作別（來(lái)源：網(wǎng)絡(luò)）

匹茲堡大學(xué)的國(guó)際健康專(zhuān)家唐納德 · 伯克（Donald Burke）在接受《連線(xiàn)》采訪(fǎng)時(shí)表示，區(qū)分復(fù)發(fā)和再感染的唯一方法是檢測(cè)完整的病毒序列，在這種情況下，可以查看是否有第二個(gè)冠狀病毒株在第一個(gè)病毒株被清除后又入侵了人體。

當(dāng)下用于診斷新冠肺炎檢測(cè)的多是 RT-PCR 的方法，這種方法靠提取病毒的一些基因代碼進(jìn)行識(shí)別，它被設(shè)計(jì)成只抓取新冠狀病毒特有的片段而非全部，由于某種特殊的熒光染料反應(yīng)，病毒的數(shù)量越多，遺傳物質(zhì)發(fā)光越亮，以此表明病毒的存在。

理論上，如果醫(yī)生在每一次確診時(shí)都對(duì)患者的鼻子或口腔拭子中的病毒進(jìn)行了完全測(cè)序，他們就可以使用基因組讀取軟件對(duì)每一個(gè)基因字母進(jìn)行比較，確定患者是否有相同的冠狀病毒株或新的冠狀病毒株。

“沒(méi)有這些數(shù)據(jù)，就無(wú)法確定?！安苏f(shuō)，因?yàn)槿魏螖?shù)據(jù)如果表明人們?cè)谥斡蠖唐趦?nèi)還能再次被感染新冠病毒，都可能對(duì)疫情的公共衛(wèi)生響應(yīng)產(chǎn)生巨大的影響。

可能是原始感染的延續(xù)

那么，國(guó)內(nèi)外出現(xiàn)的多起痊愈患者復(fù)檢呈陽(yáng)性，背后原因究竟是什么？

“我懷疑這實(shí)際上是原始感染的延續(xù)?！碧K珊 · 克萊恩表示，新冠病毒在某些人體內(nèi)的停留時(shí)間比我們預(yù)期的更長(zhǎng)。

在克萊恩看來(lái)，出院檢測(cè)不夠敏感，可能導(dǎo)致無(wú)法發(fā)現(xiàn)病毒的蹤跡。目前用于診斷新冠肺炎的 RT-PCR 檢測(cè)需要大量的遺傳物質(zhì)才能正常工作。如果冠狀病毒正在積極地復(fù)制，那么會(huì)有大量的 RNA 供檢測(cè)，但如果病毒載量下降，測(cè)試可能會(huì)產(chǎn)生假陰性。

此外，還有更多可能，比如因?yàn)椴∪说拿庖呦到y(tǒng)產(chǎn)生了強(qiáng)烈的反應(yīng)，短期集中的治療減緩了冠狀病毒的自我復(fù)制，還有可能是樣本很糟糕，因?yàn)槭米右婚_(kāi)始并沒(méi)有沾到多少含病毒的體液。

金冬雁提示，我們需要關(guān)注的問(wèn)題是，病人是否接受過(guò)激素治療，以及是否治療不當(dāng)，試用了哪些免疫抑制作用的中西藥物，這些情況有可能導(dǎo)致了病程延長(zhǎng)及病毒清除的過(guò)程減緩。

也就是說(shuō)，專(zhuān)家們傾向于認(rèn)為這些復(fù)檢再次呈陽(yáng)性的痊愈患者，之前并沒(méi)有痊愈，而是在出院檢疫時(shí)出現(xiàn)了問(wèn)題，沒(méi)有檢出患者攜帶的病毒，給出了 “假陰性” 結(jié)果。

早在疫情暴發(fā)初期確診新冠病患時(shí)，“假陰性”就是一個(gè)大困擾，如今，在患者出院時(shí)又不可避免再次碰到此類(lèi)問(wèn)題。

檢測(cè)次數(shù)少肯定是一個(gè)重要原因。如武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科副主任醫(yī)師、副教授張旃提到的情況，已符合國(guó)家出院標(biāo)準(zhǔn)的 18 名患者，在共計(jì) 5 次核酸檢測(cè)中，其中 13 名第三次檢測(cè)結(jié)果仍為陽(yáng)性，如果任由患者出院回家，那么復(fù)檢陽(yáng)性的概率是很大的，因此張旃提議，出院標(biāo)準(zhǔn)上調(diào)為至少連續(xù) 3 次呼吸道標(biāo)本核酸檢測(cè)陰性。

同時(shí)，武漢大學(xué)人民醫(yī)院教授、檢驗(yàn)科主任李艷認(rèn)為，此前第六版新型冠狀病毒肺炎診療方案出院標(biāo)準(zhǔn)其實(shí)不夠細(xì)致。從專(zhuān)業(yè)的角度來(lái)看，新冠病毒在人體內(nèi)的擴(kuò)散，一來(lái)是肺部的嚴(yán)重感染，第二是從消化道這個(gè)角度癥狀也非常明顯。因此新冠病患出院之前，最好是對(duì) 4 類(lèi)樣本進(jìn)行采集檢測(cè)，包括鼻咽、痰液、口咽、肛試子等樣本進(jìn)行檢測(cè)。

如果 4 類(lèi)樣本檢測(cè)都是陰性，那復(fù)檢出陽(yáng)性的可能性就會(huì)很小。

圖｜國(guó)家衛(wèi)健委新冠肺炎診療方案更新解讀（來(lái)源：國(guó)家衛(wèi)健委官網(wǎng)）

3 月 4 日，國(guó)家衛(wèi)衛(wèi)健委發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》，其中提到對(duì)樣本采集進(jìn)行了些許細(xì)化，不過(guò)目前來(lái)看，主要還是以呼吸道標(biāo)本的核酸檢測(cè)為主。

圖｜新冠病毒的模擬蛋白（來(lái)源：bioRxiv）

治愈患者一定要嚴(yán)出

可以明確的是，核酸檢測(cè)本身的局限性和層出不斷的 “假陰性” 問(wèn)題，是目前迫切需要彌補(bǔ)的檢疫環(huán)節(jié)漏洞，與此同時(shí)，在春季高發(fā)、癥狀與新冠相似的其他呼吸道疾病，給醫(yī)院疫情防控和患者分流管理帶來(lái)更多壓力。

李艷表示，現(xiàn)在有一種方式是加入免疫球蛋白 M（IgM）和免疫球蛋白 G（IgG）抗體檢測(cè)，血清 IgM 和 IgG 聯(lián)合檢測(cè)可作為新型冠狀病毒感染的有效篩查和診斷指標(biāo)，與核酸檢測(cè)假陰性形成有效互補(bǔ)。而抗原抗體血清學(xué)檢測(cè)的標(biāo)本來(lái)源于外周血、血清或血漿標(biāo)本，采集和保存簡(jiǎn)單易行，抗體在血清標(biāo)本中的穩(wěn)定性也很好，從而提高了檢測(cè)的臨床敏感度。

圖｜IgM 和 IgG 抗體反應(yīng)的常規(guī)發(fā)展規(guī)律（來(lái)源：網(wǎng)絡(luò)）

通常而言，病毒感染機(jī)體后，免疫系統(tǒng)對(duì)病毒進(jìn)行免疫防御并產(chǎn)生特異性抗體。其中特異性 IgM 抗體是機(jī)體感染后早期產(chǎn)生的抗體，可提示現(xiàn)行感染或新近感染，IgG 抗體是再次免疫應(yīng)答產(chǎn)生的主要抗體，提示病情進(jìn)入恢復(fù)期或存在既往感染。因此 IgM 和 IgG 抗體聯(lián)合檢測(cè)不僅可以對(duì)感染性疾病進(jìn)行早期診斷，而且有助于對(duì)機(jī)體感染階段進(jìn)行評(píng)估。

武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科曾將 284 例研究對(duì)象 IgM 和 IgG 抗體檢測(cè)結(jié)果和核酸檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較，其中 19 例具有 COVID-19 臨床癥狀及 CT 影像學(xué)特征但核酸檢測(cè)陰性的患者，通過(guò)血清學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，IgM 抗體呈陽(yáng)性反應(yīng) 16 例（84.21%），IgG 抗體呈陽(yáng)性反應(yīng) 18 例（94.74%）。

據(jù)悉，在前述方艙醫(yī)院接到的緊急通知中，目前已要求對(duì)所有在艙擬出院病友抽血加做病毒抗體Ig-M與Ig-G的檢查。

圖｜NTS 與 qPCR 檢測(cè)方法對(duì)比（來(lái)源：武漢大學(xué)）

此外，李艷還提到另一種檢測(cè)方式：納米孔靶向測(cè)序的檢測(cè)方法（NTS）。因?yàn)槟壳暗?qPCR 方法僅針對(duì)病毒基因組上 2-3 個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)分析，只覆蓋 < 0.5% 病毒基因組，而 NTS 則可以擴(kuò)大覆蓋病毒基因組上毒力相關(guān)的重要基因，武大團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，NTS 比 qPCR 的陽(yáng)性檢出率能提升 43.8%，而且可以區(qū)分新冠和其他常見(jiàn)呼吸道病毒，并同步檢測(cè)在病毒傳播期間與毒力相關(guān)的基因是否發(fā)生了突變。

李艷表示，回顧國(guó)內(nèi)這次新冠疫情防控，第一步已經(jīng)基本走完了，就是迅速診斷并分離開(kāi)正常人和病毒攜帶者；第二步國(guó)家迅速組織力量對(duì)危急重病人的集中救治以及輕癥患者的隔離救治。

現(xiàn)在走到第三步了，這步的關(guān)鍵就是對(duì)患者徹底治愈的評(píng)估，怎么才能叫“治愈”？李艷認(rèn)為，要摸索出人體針對(duì)新冠病毒的抗體曲線(xiàn)是怎么生長(zhǎng)起來(lái)，然后如何降下去的。就目前來(lái)還是沒(méi)有規(guī)律的，新冠病毒非常狡猾，它沒(méi)有非常清晰的生長(zhǎng)曲線(xiàn)，許多新冠肺炎患者的臨床表現(xiàn)形式也不一樣。接下來(lái)還需要通過(guò)更多的試驗(yàn)，把數(shù)據(jù)結(jié)果提供給臨床，探索新冠病毒的更多特征。

與復(fù)陽(yáng)現(xiàn)象相比，李艷同樣擔(dān)憂(yōu)醫(yī)院各科室復(fù)工的問(wèn)題，尤其是在新冠肺炎的一些定點(diǎn)醫(yī)院，還有很多其他疾病的患者要進(jìn)醫(yī)院，要做手術(shù)或治療，像這樣的情況，對(duì)于入院的病人需要進(jìn)行排查。而醫(yī)護(hù)人員也幾乎全部要到崗，要去救治病人，醫(yī)護(hù)人員的健康狀態(tài)也需要嚴(yán)格排查，他們每天都要接觸更多的各類(lèi)病人，醫(yī)院內(nèi)的交叉感染風(fēng)險(xiǎn)依舊很大。

“仗打到現(xiàn)在這個(gè)樣子，我覺(jué)得基本上是得到控制了。控制了以后，我們的希望是不要再發(fā)生暴發(fā)，比如說(shuō)交叉感染，二次傳染擴(kuò)散，所以說(shuō)防控中后期階段，我們更多的建議是醫(yī)院不要輕易流出病人，新冠治愈者一定要嚴(yán)出。”李艷說(shuō)。

來(lái)源：麻省理工科技評(píng)論