近年來(lái)，有關(guān)政策的頻頻出臺(tái)，代表了國(guó)家層面對(duì)罕見病防治工作的重視和實(shí)質(zhì)性的推動(dòng)。隨著政策催暖這個(gè)“小眾”市場(chǎng)，我國(guó)罕見病領(lǐng)域的藥物研發(fā)將成為未來(lái)新的“藍(lán)海”。

圖1 ?我國(guó)MS有關(guān)政策概覽

病理機(jī)制概述

多發(fā)性硬化（Multiple sclerosis，MS）是一種慢性、致殘性的疾病，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system，CNS）炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)。如圖1所示，髓鞘（Myelin Sheath）是神經(jīng)元(Neuron)軸突(Axon)表面的一層膜，起到絕緣作用，防止神經(jīng)傳導(dǎo)的電信號(hào)“漏電”。而在MS病理過(guò)程中，自身的免疫系統(tǒng)會(huì)攻擊髓鞘，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞及其軸索損傷，從而影響神經(jīng)電信號(hào)的傳遞。

圖1 神經(jīng)元脫髓鞘示意圖

如果把神經(jīng)元比作傳遞信號(hào)的“電纜”，那么髓鞘就相當(dāng)于這條 “電纜”起絕緣作用的“外皮”。MS病人的這條“電纜的外皮”磨損嚴(yán)重，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重漏電，影響信號(hào)傳遞，造成多種神經(jīng)損傷相關(guān)的病理表現(xiàn)。MS癥狀常表現(xiàn)為視力障礙、肢體無(wú)力、感覺異常和共濟(jì)失調(diào)等，嚴(yán)重的將造成病人癱瘓。

圖2 多發(fā)性硬化的分類及性別構(gòu)成

圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[3]

MS主要分為復(fù)發(fā)緩解型MS（RRMS）和原發(fā)進(jìn)展型MS（PPMS），約15%的MS患者為PPMS類型，疾病呈緩慢進(jìn)行性加重。RRMS是主要的MS類型，約占MS患者的85%。RRMS患者在復(fù)發(fā)-緩解過(guò)程中循環(huán)，每次發(fā)作后均基本恢復(fù)，不留或僅留下輕微后遺癥。約50%的RRMS在患病10~15年后不再有復(fù)發(fā)-緩解過(guò)程，繼而成為緩慢進(jìn)行性加重的繼發(fā)進(jìn)展型MS（SPMS）。另外，RRMS中女性患者的比例是男性的2~3倍，性別因素并不影響PPMS的發(fā)生。

MS藥物研發(fā)策略及現(xiàn)狀

參照目前已上市和臨床II期、III期的藥物，針對(duì)多發(fā)性硬化的藥物開發(fā)策略主要分為三種：新型免疫調(diào)節(jié)劑、靶向S1PR的調(diào)節(jié)劑和神經(jīng)修復(fù)劑。

1

新型免疫調(diào)節(jié)劑

新型免疫調(diào)節(jié)劑通過(guò)抑制MS自身免疫過(guò)程，減緩髓鞘損傷，并且比早期的免疫調(diào)節(jié)劑有更強(qiáng)的安全性和有效性，當(dāng)已上市藥物有十幾個(gè)，見表1。

表1 已上市的新型免疫調(diào)節(jié)劑MS藥物概況（部分）

目前，已上市的部分新型免疫調(diào)節(jié)劑MS藥物具體情況如下：

（1）新型免疫調(diào)節(jié)劑奧瑞珠單抗（Ocrelizumab）是由百健和基因泰克（被羅氏收購(gòu)）共同開發(fā)的CD20人源化單抗，可以選擇性靶向CD20+ B細(xì)胞，來(lái)緩解其所介導(dǎo)的髓鞘和軸突的損傷。Ocrelizumab相較于傳統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)劑IFNβ1a，在III期研究中（OPERA I和OPERAII）復(fù)發(fā)率降低了47%，顯示出很好的療效。目前由羅氏負(fù)責(zé)開發(fā)和全球商業(yè)化，并已在加拿大、澳大利亞、墨西哥、阿根廷等多國(guó)獲批。

（2）富馬酸二甲酯（Dimethylfumarate）自2013年4月上市以來(lái)，一直是百健MS領(lǐng)域的重磅藥物。2019年9月，歐洲多發(fā)性硬化治療和研究委員會(huì)(ECTRIMS)第35屆大會(huì)上，百健公布的Phase 3 EVOLVE-MS-1 試驗(yàn)數(shù)據(jù)確證了富馬酸二甲酯對(duì)于MS超過(guò)10年的長(zhǎng)效緩解作用。服用富馬酸二甲酯超過(guò)10年，既能將疾病的發(fā)生維持在一個(gè)較低水平，同時(shí)負(fù)作用也不會(huì)增加。這個(gè)利好消息將有助于百健進(jìn)一步擴(kuò)大富馬酸二甲酯的市場(chǎng)地位。

（3）Diroximel fumarate是由Alkermes進(jìn)行早期研發(fā)，百健負(fù)責(zé)全球開發(fā)和商業(yè)化的一款新藥。Diroximel fumarate是富馬酸單甲酯的前藥，由于采用了Alkermes的口服控釋技術(shù)，可以降低富馬酸單甲酯藥物引起的胃腸道刺激。Diroximel fumarate是百健的富馬酸二甲酯的升級(jí)版，具有更好的有效性和安全性。2019年11月22日，Diroximel fumarate正式在美國(guó)上市，這將有助于進(jìn)一步提升百健對(duì)MS藥物市場(chǎng)的占有率。

（4）那他珠單抗（Natalizumab）為百健旗下藥物，在早期MS治療中起到抑制疾病發(fā)生的作用，并且緩解了致殘和認(rèn)知障礙的癥狀。聚乙二醇化干擾素β-1a(Peginterferon beta-1a)和干擾素β-1a(Interferon beta-1a)對(duì)孕期婦女和嬰兒并無(wú)不良影響。在百健MS研發(fā)管線中還有處于臨床II期的Opicinumab和BIIB-061，兩者都是直接促進(jìn)髓鞘再生的神經(jīng)修復(fù)劑。另外，還有臨床I期藥物布魯頓酪氨酸激酶抑制劑BIIB091。

（5）賽諾菲(Sanofi)旗下的特立氟胺（Teriflunomide）是在中國(guó)獲批的治療MS的首款口服型疾病修正治療藥物，從獲批到上市只用了短短58日，創(chuàng)下了國(guó)內(nèi)罕見病藥物上市速度之最。特立氟胺在國(guó)內(nèi)的上市提升了MS患者的依從性，有效降低其臨床復(fù)發(fā)頻率并延緩殘疾進(jìn)展。作為首個(gè)在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的MS口服治療藥物，特立氟胺具有一定的先發(fā)優(yōu)勢(shì)。

（6）賽諾菲和拜耳合作開發(fā)的阿侖單抗（Alemtuzumab），在2014年被墨西哥授予了MS孤兒藥資格。但在2019年，歐洲藥品管理局的藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)建議限制阿侖單抗應(yīng)在成人MS中使用，未來(lái)可能會(huì)帶來(lái)不利影響。

2

靶向S1PR調(diào)節(jié)劑

S1PR（Sphingosine 1-Phosphate Receptor，鞘氨醇1-磷酸受體）是G蛋白偶聯(lián)受體家族成員，可以介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)和參與免疫細(xì)胞的遷移。血液、次級(jí)淋巴器官和淋巴液中S1P (Sphingosine-1-phosphate，鞘氨醇-1-磷酸) 濃度的變化，可以調(diào)控淋巴細(xì)胞的歸巢和外流。

表2 ?靶向S1PR調(diào)節(jié)劑MS藥物研發(fā)概況（部分）

諾華(Novartis)開發(fā)的芬戈莫德（Fingolimod，F(xiàn)TY720）是全球首個(gè)治療MS的口服藥物，是靶向S1PR的First-in-class藥物。通過(guò)與細(xì)胞表面的S1PR結(jié)合，使受體進(jìn)一步內(nèi)陷和降解，抑制淋巴細(xì)胞自次級(jí)淋巴器官外流，阻止淋巴細(xì)胞到達(dá)炎性損害位置，發(fā)揮免疫調(diào)控作用，見圖3。

圖3 ?FTY720抑制淋巴細(xì)胞外流的示意圖

圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[4]

芬戈莫德（Fingolimod）已被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）列為了第一批臨床急需境外新藥，并且2019年在國(guó)內(nèi)獲批上市。自2010年上市以來(lái)，芬戈莫德銷售額持續(xù)增長(zhǎng)，鑒于芬戈莫德不良反應(yīng)，諾華研發(fā)出了第二代MS藥物西尼莫德（Siponimod），它是新一代選擇性S1PR調(diào)節(jié)劑，并且已被我國(guó)CDE納入優(yōu)先評(píng)審名單。另外，諾華杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良孤兒藥Tetracosactide也可以用來(lái)治療MS。

3

神經(jīng)修復(fù)

神經(jīng)修復(fù)是靶向免疫反應(yīng)之外的新思路，具有改善致殘病癥的潛力。神經(jīng)修復(fù)劑直接靶向調(diào)控髓鞘生成的信號(hào)蛋白，促進(jìn)髓鞘再生，起到保護(hù)作用。

目前在研藥物主要集中在臨床II期，其中百健在研藥物Opicinumab可以靶向抑制髓鞘生成的膜蛋白LINGO-1，增強(qiáng)軸突髓鞘再生；Clene納米醫(yī)學(xué)在研藥物CNM Au 8是納米晶體金顆粒懸液，可以增強(qiáng)細(xì)胞的生物能量，從而促進(jìn)受損軸突的髓鞘再生。

表3 ?神經(jīng)修復(fù)MS藥物研發(fā)概況（部分）

MS藥物研發(fā)市場(chǎng)分析

1

全球MS藥物研發(fā)領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)激烈

全球大約有230萬(wàn)人患有多發(fā)性硬化，藥物市場(chǎng)規(guī)模約230億美元。目前已上市藥物28項(xiàng)、注冊(cè)階段14項(xiàng)、注冊(cè)前階段4項(xiàng)、臨床III期24項(xiàng)，其中百?。˙iogen）旗下?lián)碛蠱S上市藥物最多，有6款。

圖4 全球制藥公司藥物獲批上市數(shù)量

2

MS藥物市場(chǎng)份額集中度較高

2018—2019年期間，全球MS藥物市場(chǎng)銷售額集中，百健（Biogen）、Novartis（諾華）、羅氏（Roche）、賽諾菲（Sanofi）等龍頭企業(yè)占較大市場(chǎng)份額，見表4。

表4 2018—2019年部分MS藥物市場(chǎng)銷售額（百萬(wàn)美元）

另外，默克雪諾蘭（MerckSerono）的干擾素β-1a（Interferon beta-1a）和克拉屈濱（Cladribine）、梯瓦制藥（TEVA）的醋酸格拉替雷(Glatiramer acetate)、拜耳的干擾素β-1b（Interferon beta-1b）等均占有不錯(cuò)的市場(chǎng)份額，值得關(guān)注。

小結(jié)

據(jù)復(fù)旦大學(xué)出生缺陷研究中心數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)罕見病群體人數(shù)約為1680萬(wàn)人。在這巨大的罕見病患者中，有許多都是未確診、未治療的。近年來(lái)，隨著各類政策的出臺(tái)，我國(guó)罕見病的診斷、治療和藥物研發(fā)逐步走向正軌的同時(shí)，許多國(guó)外藥物也開始進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈。

以本文所闡述的MS領(lǐng)域?yàn)槔?，各大跨?guó)藥企研發(fā)管線眾多，實(shí)力強(qiáng)勁，我國(guó)本土企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力略顯不足。作為從業(yè)者，如何選擇罕見病的研發(fā)領(lǐng)域，如何制定相應(yīng)的研發(fā)策略，都是值得深思的問(wèn)題。畢竟罕見病雖小，卻是一門大生意。

參考資料：

[1] 鐘曉南, 胡學(xué)強(qiáng). 《多發(fā)性硬化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)(2018版)》解讀[J]. 中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志, 2019, 26(2):9-12.

[2] Westad, Anders, Venugopal, Aditya, Snyder, Eric. The multiplesclerosis market[J]. Nature Reviews Drug Discovery.

[3]Charles Schmidt.Biology: A degenerative affliction[J/OL].https://www.nature.com/articles/540S2a

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[5]Dean M. Wingerchuk, MD, MSc, FRCP(C), and Jonathan L. Carter,MD. Multiple Sclerosis: Current and Emerging Disease-Modifying Therapies andTreatment Strategies. Mayo Clin Proc. February 2014;89(2):225-240.

[6]Wallace J Brownlee, Todd A Hardy, Franz Fazekas, David HMiller. Diagnosis of multiple

sclerosis: progress and challenges. Lancet 2017;389: 1336–46.

[7] MS最新研究和評(píng)論[C/OL].https://www.nature.com/subjects/multiple-sclerosis.

[8] https://med.sina.com/article_detail_103_2_54113.html

[9]https://www.qianzhan.com/analyst/detail/220/171204-d418e55e.html

[10]http://zixun.3156.cn/u5a229731.shtml

來(lái)源：火石創(chuàng)造???作者：張?jiān)斤w