多壁碳納米管在肺部的長(zhǎng)期沉積可促進(jìn)原位乳腺腫瘤血管生成，乳腺腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)能力。?研究團(tuán)隊(duì)供圖

碳納米管(CNT)是重要的一維納米材料，應(yīng)用越來(lái)越廣泛，其使用對(duì)健康的影響也引發(fā)關(guān)注，但關(guān)注材料對(duì)機(jī)體的系統(tǒng)性影響的研究寥寥，關(guān)注對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移影響的研究就更少了。

國(guó)家納米科學(xué)中心陳春英課題組與中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命學(xué)院朱濤課題組展開(kāi)合作，特別關(guān)注CNT的生物學(xué)效應(yīng)及其機(jī)制。日前，雙方的研究獲得新進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)CNT單次肺部暴露后，影響除肺部外的遠(yuǎn)端器官或組織的腫瘤（乳腺癌）的發(fā)生發(fā)展，CNT呼吸暴露后的延遲毒性可導(dǎo)致原位乳腺腫瘤的多發(fā)性轉(zhuǎn)移。這是首次關(guān)于CNT長(zhǎng)期呼吸暴露對(duì)除肺部外的遠(yuǎn)端器官或組織的腫瘤發(fā)生發(fā)展影響的報(bào)道。近日，相關(guān)研究結(jié)果在線發(fā)表于《自然—納米材料》雜志。

CNT，是由單層或多層石墨片卷曲而成的無(wú)縫納米級(jí)管。由于其優(yōu)良的導(dǎo)電性、場(chǎng)發(fā)射性能、大面積定向生長(zhǎng)等特性，在電容器、織物、天線、建筑材料等領(lǐng)域展示出巨大的應(yīng)用潛能。

已有研究發(fā)現(xiàn)，CNT呼吸暴露可引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物肺部炎癥和纖維化反應(yīng)，出現(xiàn)局部肉芽腫和間質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)大大提高。因此，工業(yè)領(lǐng)域要求CNT的制造和應(yīng)用必須要符合健康和安全的標(biāo)準(zhǔn)。2010年中國(guó)頒布了MWCNT表征和操作的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。2011年，美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)局(NIST)制定了SWCNT標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；同年，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織(ISO)和國(guó)際電工技術(shù)委員會(huì)(IEC)頒布了“碳納米管中金屬含量的絕對(duì)定量分析方法”。此后，電氣與電子工程師協(xié)會(huì)(IEEE)制定了在潔凈室內(nèi)CNT加工標(biāo)準(zhǔn)。

“除了職業(yè)人群，其實(shí)已經(jīng)有越來(lái)越多的公眾也受到了CNT暴露的影響?！痹撜撐耐ㄓ嵶髡哧惔河⒈硎?，國(guó)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，除了生產(chǎn)工作場(chǎng)所中的CNT，在巴黎、美國(guó)等地的空氣樣本中，尤其是“9·11事件”現(xiàn)場(chǎng)，均檢測(cè)到CNT。CNT呼吸暴露離公眾越來(lái)越近，公眾接觸到CNT的機(jī)會(huì)越來(lái)越多。

“然而迄今為止，CNT呼吸暴露多局限于肺部或心血管系統(tǒng)病變，而缺乏對(duì)全身系統(tǒng)影響和長(zhǎng)期健康效應(yīng)的研究?！痹撜撐耐ㄓ嵶髡咧鞚龔?qiáng)調(diào)。

盡管關(guān)于CNT暴露的危害猜想很多，但不同于發(fā)病概率相對(duì)較高的職業(yè)暴露——二氧化硅、石棉暴露導(dǎo)致的矽肺、石棉肺，CNT導(dǎo)致的臨床病例尚無(wú)報(bào)道。

為了研究CNT對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響，研究人員選擇小鼠模型，單次肺部暴露CNT。觀察發(fā)現(xiàn)，小鼠肺部的CNT可引起局部微環(huán)境改變——局部炎癥和纖維化，這顯著增強(qiáng)了乳腺腫瘤細(xì)胞侵入臨近血管和周邊組織的能力，促進(jìn)小鼠腫瘤組織內(nèi)血管生成?！斑@意味著，小鼠乳腺腫瘤細(xì)胞更容易向發(fā)生炎癥的肺部轉(zhuǎn)移，甚至進(jìn)一步形成多器官轉(zhuǎn)移?！标惔河⒈硎?。

分子水平的研究發(fā)現(xiàn)，CNT在肺部長(zhǎng)期蓄積，刺激肺成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的VEGFA經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)乳腺腫瘤，直接促進(jìn)腫瘤血管生成；此外，上調(diào)腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性VEGFA與COX-2的表達(dá)，從而啟動(dòng)VEGFA-COX-2的正反饋通路，使乳腺組織內(nèi)血管生成持續(xù)增強(qiáng)，為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供了“豐富的營(yíng)養(yǎng)”和“肥沃的土壤”。

“也就是說(shuō)，CNT暴露在不同組織器官形成的炎癥和纖維化，為癌癥轉(zhuǎn)移提供了轉(zhuǎn)移前和轉(zhuǎn)移后的微環(huán)境，可‘定向’促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)?！敝鞚嬖V《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。

乳腺癌是一種常見(jiàn)腫瘤，患病人數(shù)逐年增加。國(guó)家癌癥中心地?cái)?shù)據(jù)顯示，乳腺癌發(fā)病率位列女性惡性腫瘤之首，每年新增病例超30萬(wàn)。

英國(guó)伯明翰大學(xué)教授Iseult Lynch評(píng)價(jià)說(shuō)，該研究提供了一個(gè)重大的機(jī)會(huì)，通過(guò)探索納米材料與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的信號(hào)通路，可以促進(jìn)對(duì)臨床治療干預(yù)方案的發(fā)展。

該研究還為納米材料呼吸暴露的毒理學(xué)研究提供了啟示。產(chǎn)品安全始終是一個(gè)國(guó)家能否安全發(fā)展的命脈。包括中國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家正積極開(kāi)展納米材料生物安全性的研究，把納米生物環(huán)境健康效應(yīng)以及職業(yè)衛(wèi)生防護(hù)等問(wèn)題列在納米科技發(fā)展戰(zhàn)略的重要位置，以促進(jìn)納米技術(shù)更好的安全應(yīng)用和可持續(xù)發(fā)展。

陳春英介紹，該研究系統(tǒng)、深入地研究了典型納米材料長(zhǎng)期低劑量暴露的生物安全性和毒理學(xué)機(jī)制。不但讓人類意識(shí)到，生產(chǎn)場(chǎng)所的職業(yè)防護(hù)迫在眉睫，同時(shí)對(duì)普通人群暴露的健康效應(yīng)研究也具有現(xiàn)實(shí)意義。

相關(guān)論文信息：http://doi.org/10.1038/s41565-019-0472-4

來(lái)源：科學(xué)網(wǎng)